Problematische Rezeptur
Foto: Alex Schelbert
17. March 2016 Drucken Empfehlen
Wissenschaft
Pharmazeutische Technologie in der Praxis

Problematische Rezeptur

Salbengrundlage, Emulgator, Wirkstoff – passt alles zusammen? Nicht erst seit den vorgeschriebenen Plausibilitätschecks, die bei Rezepturen in der Apotheke durchgeführt und dokumentiert werden müssen, ist das Wissen aus der Pharmazeutischen Technologie von großer Bedeutung. Studierende aus Braunschweig haben im Wahlpflichtpraktikum ein Problem aus der Praxis unter die Lupe genommen.

Folgende Rezeptur erreichte eine Apotheke mit dem Hinweis: „Sehr geehrter Apotheker, bitte Creme genauso anmischen, galenische Problematik bekannt“:

Erythromycin 2%
Metronidazol 1%
Unguentum emulsificans aquosum ad 100 g

Das Makrolidantibiotikum Erythromycin wirkt durch Hemmung der bakteriellen Proteinbiosynthese bakteriostatisch. Es wird bei Akne papulopustulosa Grad I-III und aufgrund seiner entzündungshemmenden Wirkung bei Rosacea eingesetzt. Bei dermaler Applikation liegen die therapeutisch eingesetzten Konzentrationen zwischen 0,5 und vier Prozent.
Das Nitroimidazol-Antibiotikum Metronidazol wird zur Behandlung der Rosacea sowie bei lokalen Infektionsbehandlungen in Konzentrationen von 0,5 bis drei Prozent eingesetzt. Der Wirkmechanismus in der Rosacea-Therapie ist nicht vollends geklärt – es werden jedoch antiinflammatorische Effekte vermutet. Aus therapeutischer Sicht ist die Kombination der beiden Wirkstoffe plausibel, weil sie sowohl gegen Rosacea als auch gegen periorale Dermatitis, ein Hautausschlag um Mund (und Nase), als wirksam gelten.

Foto: monropic (fotolia)

Wirkstoffe und Cremegrundlagen müssen zusammenpassen! Foto: monropic (fotolia)

Das Problem

Wegen der physikalischen und chemischen Instabilität beider Wirkstoffe werden individuell komponierte Rezepturen nicht empfohlen. Hauptgrund dafür ist, dass Metronidazol einen rezeptierbaren Bereich von pH 4 bis 6 hat, während sich Erythromycin nur im Bereich zwischen pH 8 und 8,5 qualitätserhaltend verarbeiten lässt. Problematisch an der Rezeptur ist, dass die Anionische hydrophile Creme DAB (Unguentum emulsificans aquosum) als Grundlage zumeist mit Sorbinsäure konserviert ist. Der dadurch entstehende saure pH-Wert entspricht nicht dem pH-Optimum von Erythromycin. Das führt zu einer beschleunigten Zersetzung des Wirkstoffes.
Das Neue Rezeptur Formularium (NRF) schlägt deshalb für die Kombination der Wirkstoffe in einer gemeinsamen Grundlage die Rezeptur NRF 11.138. vor, deren Grundlage mit Wasser verdünnte Basiscreme DAC (ebenfalls eine hydrophile Creme) ist. Ferner finden sich neben den Wirkstoffen noch 0,5-prozentige Citronensäure-Lösung, Propylenglycol und Glycerol in der Zubereitung. In dieser sind beide Wirkstoffe für eine begrenzte Zeit stabil, sofern die Zubereitung im Kühlschrank aufbewahrt wird. Die Aufbrauchfrist beträgt vier Wochen.

Wirkstoffstabilität abhängig von …

Für die Qualität der Zubereitung und für die therapeutische Wirksamkeit sind die Stabilität der Wirkstoffe und die Beschaffenheit der Grundlage essenziell. Die Stabilität von Metronidazol und Erythromycin ist abhängig von der Temperatur, dem Wasseranteil in der Grundlage und dem pH-Wert. Die Löslichkeit der Wirkstoffe hat einen zusätzlichen Einfluss auf die chemische Stabilität und das Freisetzungsverhalten. So werden agglomerierte, auskristallisierte Wirkstoffanteile deutlich langsamer oder gar nicht freigesetzt, während gelöste Wirkstoffanteile schnell in tiefere Hautschichten diffundieren können. Andererseits zeigen agglomerierte Wirkstoffe eine geringere Hydrolyseempfindlichkeit und sind dadurch stabiler.

Die Untersuchungen

Im Wahlpflichtfach untersuchten wir die Stabilität von Metronidazol und Erythromycin in Abhängigkeit der verwendeten Grundlagen, Herstellungsweisen und Lagerungsbedingungen. Die beiden Wirkstoffe verarbeiteten wir zum einen nach NRF-Vorschrift 11.138. und zum anderen in der Anionischen hydrophilen Creme, konserviert mit Sorbinsäure oder Propylenglycol. Die Lagerung der fertigen Zubereitungen erfolgte bei Raumtemperatur (Klimaraum bei 20°C), im Inkubator bei 37°C (simuliert „Stressbedingungen“) und bei erniedrigter Temperatur in einem handelsüblichen Kühlschrank bei 4°C. Nach definierten Zeitpunkten haben wir die Wirkstoffgehälter mittels HPLC gemessen. Zudem haben wir die galenische Qualität mit einem Grindometer und durch Polarisationsmikroskopie überprüft, sowie die Freisetzung der Wirkstoffe aus unterschiedlich gelagerten NRF-Formulierungen untersucht.

Erythromycin A

Erythromycin A

Erythromycin

Erythromycin ist gut löslich in Ethanol und schwerlöslich in Wasser sowie unpolaren Lipidbestandteilen von Dermatika. Die Hauptkomponente ist das Erythromycin A. Der pH-Wert spielt für den Arzneistoff eine große Rolle, denn dieser ist laut Literatur sowohl bei sauren als auch bei basischen pH-Werten (> pH 8,5) hydrolyselabil. Laut Arzneibuch-Kommentar kommt es bei einem pH-Wert unter 6 nach ca. drei bis vier Stunden zur vollständigen Zersetzung und somit zum Wirkverlust. Im Neutralen kommt es zu einer 14-prozentigen Inaktivierung.
In einer Versuchsreihe wurde die hydrolytische Stabilität von Erythromycin bei pH-Werten von vier, acht und zwölf mittels HPLC in wässrigen Pufferlösungen untersucht. Dabei wurden bei pH 4 nach dreieinhalb Stunden noch 57 Prozent der Ausgangskonzentration wiedergefunden, nach zwölf Stunden waren noch 21 Prozent vorhanden. Bei pH 12 sank der Gehalt an intaktem Erythromycin A innerhalb von 24 Stunden kontinuierlich auf 72 Prozent der Ausgangskonzentration. Die größte Stabilität zeigt der Wirkstoff bei pH 8, hier waren nach 24 Stunden noch 97 Prozent der Ausgangskonzentration vorhanden. Der Zusatz eines pH-Korrigens erscheint somit essenziell. Laut NRF muss der pH-Wert mit 0,5-prozentiger Citronensäurelösung auf 8 bis 8,5 eingestellt werden. Dadurch wird verhindert, dass das basisch reagierende Erythromycin den pH-Wert anhebt und somit die eigene Zersetzung induziert.

Metronidazol

Metronidazol

Metronidazol

Metronidazol ist schwer in Wasser sowie in lipophilen Dermatika-Grundlagen löslich. Im pH-Bereich von 4 bis 6 ist Metronidazol stabil, im Neutralen bis Alkalischen instabil. Während der Lagerung kommt es temperaturabhängig zu einem Partikelwachstum. Das begrenzt die Laufzeit bzw. Aufbrauchfrist, obwohl der zur Verfügung stehende Wirkstoffgehalt in der Zubereitung nicht sinkt. Wenn die Zubereitung im Kühlschrank gelagert wird, zwischenzeitlich aber auch erhöhten Temperaturen ausgesetzt ist – wie es bei der Anwendung durch den Patienten der Fall sein kann –, führt das zu einem vermehrten Kristallwachstum. Um dies in der Versuchsreihe zu simulieren, wurde die NRF-Rezeptur eine Woche im Inkubator und anschließend im Kühlschrank aufbewahrt. Bereits nach einem Tag im Kühlschrank zeigten sich im Polarisationsmikroskop Metronidazol-Kristalle von 20 bis 100 µm Durchmesser. Gleiches wurde auch durch eine hohe Rührgeschwindigkeit (2000 rpm) bzw. die dadurch eingetragene Wärme und anschließende Kühlschranklagerung beobachtet. Bei moderaten Rührgeschwindigkeiten um die 600 rpm oder durch die Rezepturherstellung in der Fantaschale trat dieser Effekt nicht auf.

Stabilität nach vier und acht Wochen

Durch die zumeist saure Konservierung der Anionischen hydrophilen Creme und die daraus resultierende Inkompatibilität mit Erythromycin sowie die unterschiedlichen pH-Optima der Wirkstoffe ist eine Rezeptur mit beiden Wirkstoffen kritisch zu sehen. Die Ergebnisse der Stabilitätsuntersuchung nach vier und acht Wochen in unterschiedlich hergestellten und gelagerten NRF-Rezepturen und Rezepturen mit Anionischer hydrophiler Creme, konserviert mit Sorbinsäure bzw. Propylenglycol, sind in der Tabelle zusammengefasst.
Es zeigte sich, dass in den meisten untersuchten Formulierungen nach vier Wochen mehr als 90 Prozent des Ausgangsgehaltes von Metronidazol und Erythromycin wiedergefunden wurden. Nur bei drei Zubereitungen waren es (zum Teil) weniger als 85 Prozent. Der Erythromycingehalt sank bei Lagerung im Klimaraum (20°C) in der mit Sorbinsäure konservierten Anionischen hydrophilen Creme auf 57,3 Prozent: Denn durch die Konservierung entsteht ein ungeeigneter pH-Wert (5–6,5), der eine hydrolytische Zersetzung des Erythromycins nach sich zieht.
In der Rezeptur nach NRF 11.138. wurden bei Lagerung im Inkubator (37°C) noch 78,5 Prozent des ursprünglichen Erythromycingehaltes gefunden. Bei herkömmlichem Gebrauch durch den Patienten ist mit solchen Bedingungen – und daher auch mit einem deutlichen Absinken des Gehaltes – allerdings nicht zu rechnen. Die NRF-Zubereitung ohne Pufferzusatz zeigte nach vier Wochen noch ausreichende Wirkstoffmengen.
Auch nach acht Wochen konnten in vier von fünf NRF-Rezepturen unabhängig von der Herstellung oder Lagerung stets über 82 Prozent des Erythromycins nachgewiesen werden. Lediglich die Lagerung im Inkubator reduzierte den Gehalt des Wirkstoffes. In der Rezeptur mit Anionischer hydrophiler Creme als Grundlage, konserviert mit Sorbinsäure, zeigten sich deutlichere Wirkstoffverluste, vor allem bei Erythromycin: Nach einem Zeitraum von acht Wochen wurden Werte zwischen 74 und 55 Prozent der Ausgangskonzentration gemessen. Der Wirkstoff Metronidazol war – wie auch in der NRF-Zubereitung – stabiler und verlor in der sauer konservierten Grundlage (pH 5,5) knapp 18 Prozent der initialen Wirkstoffmenge. Bei der Rezeptur mit der Anionischen hydrophilen Creme als Grundlage, konserviert mit Propylenglycol, lag der pH-Wert mit 7,5 bis 8 nahe dem Optimum des Erythromycins und im Soll-Bereich der NRF-11.138.-Vorschrift.

Freisetzungsrate aus NRF-Rezeptur

Abschließend sollte untersucht werden, inwiefern sich die Lagerung der standardisierten Rezeptur nach NRF 11.138. auf die Wirkstofffreisetzung auswirkt. Die Messungen erfolgten aus frisch hergestellten Rezepturen und aus einer einwöchig gelagerten Zubereitung. Die Freisetzungsversuche wurden in modifizierten Franzzellen durchgeführt. Es zeigte sich, dass wesentlich weniger Wirkstoff aus der gelagerten Zubereitung freigesetzt wurde als aus der frisch hergestellten: Nach 60 Minuten Freisetzungsdauer setzte die einwöchig gelagerte Zubereitung vier Prozent weniger Erythromycin und 18 Prozent weniger Metronidazol frei als die frische Zubereitung. Als Grund hierfür ist ein Partikelwachstum im Sinne einer Ostwald-Reifung denkbar. Dabei wachsen größere Partikel unter Auflösung kleinerer. Der suspendierte Arzneistoff diffundiert langsamer aus den Zubereitungen in das Akzeptormedium. Je größer die Partikel werden, desto weniger Wirkstoff ist gelöst und kann diffundieren. Hinzukommen könnte der mögliche Verdunstungsverlust des in den Zubereitungen enthaltenden Wassers während der Lagerung – denn ein abnehmender Wassergehalt erhöht den suspendierten Wirkstoffanteil.

NRF-Rezeptur bevorzugen

Die Kombination von Erythromycin und Metronidazol hat eine Berechtigung in der Therapie der Rosacea. Die entzündungshemmende Wirkung beider Wirkstoffe lindert die Symptomatik und reduziert Gewebeschäden. Die Stabilität der Formulierungen wird vor allem durch kühle Lagerung erreicht, die durch die Anwendung nur so kurz wie möglich unterbrochen werden sollte. Dadurch werden Hydrolysereaktionen effektiv unterdrückt und das Partikelwachstum begrenzt. Nach unseren Untersuchungen gilt das über einen rezeptierten Zeitraum von vier Wochen sowohl für die Anionische hydrophile Creme als auch für die Rezeptur nach NRF 11.138. Letztere zeigt jedoch eine deutlich erhöhte Stabilität der Wirkstoffe über acht Wochen, und sollte daher bevorzugt werden. Wird dennoch eine Anionische hydrophile Creme als Grundlage verwendet, so sollte die Haltbarkeit aus unserer Sicht auf zwei Wochen begrenzt und eine konsequente Kühlschranklagerung vorgeschrieben werden. Die Konservierung mit Propylenglycol ist vorzuziehen, da es konservierend wirkt ohne den pH-Wert zu beeinflussen.

Danksagung 

Wir danken der Abteilung des Neuen Rezeptur Formulariums im Pharmazeutischen Laboratorium in Eschborn für die freundliche Hilfestellung und den netten Kontakt. Außerdem bedanken wir uns bei unseren Kommilitoninnen Jana Neubauer und Kathrin Schade sowie bei unseren Betreuern Tobias Rakow und Prof. Dr. Hermann Wätzig.

Von Kristina Gossé und Niklas Buse,
(Ehemalige) Pharmaziestudierende in Braunschweig