Mediator®, Ukrain® & Co.
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5. March 2015 Drucken Empfehlen
Wissenschaft
Arzneimittelskandale und -unfälle Teil II

Mediator®, Ukrain® & Co.

Während Contergan® bis heute auch in Laienkreisen ein Begriff ist, sind ebenso große Tragödien und Katastrophen selbst in Fachkreisen weithin unbekannt. Dies ist verwunderlich, da die Konsequenzen für Arzneimittelentwicklung und Zulassungsverfahren teilweise erheblich sind. Die Bandbreite der Ursachen reicht von krimineller Energie wie im Fall Ukrain® bis zu schlichten Unfällen trotz einer Lege- artis-Durchführung wie im Fall der Würzburger Firma TeGenero. Der folgende Artikel behandelt die wichtigsten Arzneimittelskandale und -unfälle der jüngeren Vergangenheit und geht auf Ursachen und regulatorische Konsequenzen ein. Der erste Teil der Serie ist in der UniDAZ-Ausgabe zum Wintersemester 2014 erschienen.

Lipobay®

Der Wirkstoff Cerivastatin wurde vom Bayer Konzern aufgekauft und unter dem Handelsnamen Lipobay® und Baycol® vermarktet. Cerivastatin gehört zu der Wirkstoffgruppe der Statine, die eine Senkung der Cholesterinwerte (Blutfettwerte) bewirken. Das Medikament wurde 1997 unter Federführung der britischen Zulassungsbehörde in mehreren europäischen Ländern – darunter auch Deutschland – zugelassen. Ein bald darauf gemeldeter Todesfall resultierte aus der kombinierten Einnahme mehrerer Lipidsenker und damit verbundener Wechselwirkungen. Durch Kombination mit anderen Lipidsenkern, wie beispielsweise Gemfibrozil, kam es zur Auflösung von Muskelfasern (Rhabdomyolyse) mit daraus resultierendem Nierenversagen. In den folgenden Jahren kamen weitere Meldungen über Todesfälle aus den USA und Deutschland hinzu. Im Sommer 2001 wurde die Packungsbeilage dahingehend verändert, dass eine Kombinationseinnahme unmissverständlich untersagt wurde. Dies führte jedoch nicht zum erhofften Rückgang der Nebenwirkungsrate. Zu dieser Zeit war Lipobay® ein sogenannter Mega-Blockbuster: Das Arzneimittel erwirtschaftete alleine im Jahr 2000 einen Umsatz von über eine Milliarde Deutsche Mark.

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Lipobay®: Bei kombinierter Einnahme mehrerer Lipidsenker traten mitunter tödliche Nebenwirkungen auf. Foto: granata68 - Fotolia

Folgen für Bayer

In Erwartung hoher Schadensersatzklagen und unter politischem Druck nahm Bayer das Medikament jedoch schließlich im August 2001 freiwillig vom Markt. Dieser Schritt hatte unangenehme Konsequenzen zur Folge, da Aktionäre und Teile der Presse vorzeitig, noch vor den behandelnden Ärzten, über die Marktrücknahme informiert worden waren. Es folgten zahlreiche Klagen von geschädigten Patienten aus den USA und weiteren Ländern. Zudem kam es zu Sammelklagen von 10.000 Betroffenen aus den USA und 2000 aus Deutschland. Nach Schätzungen kann man von 100 Todesopfern ausgehen. Das Beispiel von Lipobay® zeigt deutlich, dass Arzneimittelskandale dieser Größenordnung selbst global operierende Unternehmen wie die Bayer AG ins Straucheln bringen können. Nach der Marktrücknahme von Lipobay® fiel der Aktienkurs innerhalb von nur zwei Tagen um 20 Prozent (entsprechend etwa 12 Mrd. DM Verlust). Der Konzern ging durch seine bisher größte Krise: Der damalige Vorstandsvorsitzende musste seinen Posten verlassen, das Unternehmen wurde komplett umstrukturiert, der Chemiebereich abgespalten und lange Zeit war sogar die Übernahme durch einen Konkurrenten im Gespräch.

Vioxx®

Rofecoxib war eine von dem Hersteller MSD vertriebene Substanz, die als sogenannter COX-2-Hemmer gegen rheumatische Erkrankungen und Schmerzen vertrieben wurde. Im Mai 1999 wurde das Arzneimittel unter dem Handelsnamen Vioxx® von der Food and Drug Administration (FDA) auf dem US-amerikanischen Markt zugelassen. Rofecoxib wurde zeitweise sogar als „Superaspirin“ bezeichnet, da es gezielt gegen Schmerzen wirkte, jedoch weniger Probleme im Gastrointestinaltrakt (GIT) hervorgerufen hatte. Das Arzneimittel wurde weltweit über 80 Millionen Menschen verschrieben, obwohl es bereits frühzeitig Hinweise auf Nebenwirkungen am Herz-Kreislaufsystem gegeben haben soll. Im Jahre 2000 wurde eine Alzheimerstudie durchgeführt, in der MSD das langsamere Fortschreiten der Krankheit durch Rofecoxib beweisen wollte. Hierbei zeigte sich jedoch eine höhere Sterblichkeit im Vergleich zur Placebogruppe. In einer weiteren Studie wollte MSD 2004 zeigen, dass Rofecoxib einerseits weniger GIT-Probleme verursacht und andererseits die Sicherheit, in Bezug auf kardiovaskuläre Ereignisse (z.B. Schlaganfall oder Herzinfarkt), bestätigen. Für die Studie wurde eine Dauer von drei Jahren eingeplant. Dabei stellte sich heraus, dass im Vergleich zur Placebogruppe beinahe doppelt so häufig kardiovaskuläre Ereignisse auftraten. Deswegen wurde die Studie frühzeitig abgebrochen. Im September 2004 nahm MSD das Medikament vom Markt.

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Kardiovaskuläre Ereignisse in einer Studie traten, verglichen mit der Placebogruppe, unter Vioxx® fast doppelt so häufig auf. Foto: ISO K°-photography - Fotolia

Schuld nie nachgewiesen

Die Studien bestätigten den Verdacht auf Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Vioxx® bei der Einnahme über einen längeren Zeitraum. In manchen Quellen ist die Rede von bis zu 139.000 Menschen, die aufgrund von Herz-Kreislaufproblemen geschädigt wurden. Die Letalität hierbei betrug ca. 30 bis 40 Prozent. In Deutschland wird geschätzt, dass 7092 Menschen durch die Einnahme von Vioxx® erkrankt oder verstorben sind. Dem pharmazeutischen Unternehmer wird bis heute die Zurückhaltung von Informationen über einen Zeitraum von fünf Jahren vorgeworfen. Daten seien geschönt, Todesfälle verheimlicht und Statistiken gefälscht worden. Eine formale Schuld wurde dem Unternehmen nie nachgewiesen. MSD einigte sich mit einem Großteil der Kläger außergerichtlich und zahlte insgesamt 4,85 Milliarden US-Dollar Entschädigungen.

Wirkstoff-Kandidat TGN 1412

Nachdem der Wirkstoff-Kandidat TGN 1412 in Tierversuchen positive Wirkungen gezeigt hatte, startete die Firma TeGenero 2006 die erste Phase-I-Studie am Menschen. TGN 1412 sollte als monoklonaler Antikörper bei Autoimmunerkrankungen wie Rheuma, Leukämie oder multipler Sklerose eingesetzt werden. Für die Phase- I-Studie wurden acht Probanden rekrutiert, von denen zwei Placebo erhielten. Innerhalb kurzer Zeit klagten die TGN- 1412-therapierten Probanden über Fieber, starke Schmerzen und Symptome einer schweren Entzündungsreaktion. Man stellte multiples Organversagen fest, hervorgerufen durch ein systemisch inflammatorisches Response-Syndrom (SIRS). Den Betroffenen mussten später Finger und Zehen amputiert werden, da ihr Immunsystem körpereigene Zellen „angegriffen“ hatte. Weder TeGenero, noch Boehringer Ingelheim – die für die Herstellung der Prüfpräparate zuständig war – konnten sich die körperliche Überreaktion erklären. Alle präklinischen Untersuchungen, die an Nagern und Primaten abgelaufen waren, ergaben keine Anhaltspunkte.

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Aufgrund einer Überreaktion des Immunsystems mussten Probanden, die den Wirkstoffkandidaten TGN 1412 erhielten, Finger und Zehen amputiert werden. Foto: xixinxing - Fotolia

Cytokinsturm durch TGN 1412

Erst später (im Jahr 2010) fand man heraus, wie die Überreaktion zustande kam. T- Lymphozyten sind ein wichtiger Bestandteil der Immunabwehr des Körpers. Einmal aktiviert, zerstören sie Zellen in ihrer unmittelbaren Umgebung. Dies können Virus- infizierte Zellen, Krebszellen, aber auch körpereigene Zellen sein. Letzteres verhindert der Körper allerdings, indem er der Aktivierung ein zweistufiges Signalsystem vorschaltet: In einem ersten Schritt muss die Anwesenheit eines körperfremden Antigens (z.B. Eiweißbruchstück eines Krankheitserregers) vom T-Zell-Rezeptor erkannt werden. Im zweiten Schritt bindet eine weitere Zelle an den sogenannten CD28-Rezeptor der T-Zelle und übermittelt ein kostimulatorisches Signal. Je nach Stärke dieser Bindung geben menschliche T-Zellen Cytokine ab, die die Immunreaktion zusätzlich aktivieren. Je häufiger oder stärker die Bindung, desto heftiger fällt die Reaktion der T-Zellen aus. TGN 1412 hebelte dieses Sicherheitssystem in doppelter Hinsicht aus, indem er direkt an CD28 band und so in der Lage war, T-Lymphozyten ohne den ersten Aktivierungsschritt – also unabhängig von körperfremden Antigenen – zu aktivieren. Zusätzlich war die Bindung so stark, dass ein sogenannter Cytokinsturm ausgelöst wurde. Dabei laufen T-Zellen quasi Amok und zerstören undifferenziert umgebende Zellen.

Dosis zu hoch

Die während der präklinischen Studien verwendeten Javaneraffen (eine Makaken-Art) weisen zwar einen fast identischen CD28- Rezeptor auf, jedoch verlieren sie diesen während der Spezialisierung von T-Zellen. Daher konnten die Primaten eine 500-fach höhere Dosierung gegenüber den gesunden menschlichen Probanden in Phase-IStudien tolerieren. Hieraus ergaben sich sehr hohe Initial-Dosen für die Dosiseskalationsstudien im Menschen. Mittlerweile wurden die Regelungen zur Berechnung der MRSD (Maximum Recommended Starting Dose) geändert. Darüber hinaus wurde nach dem Fall TeGenero die Leitlinie für die Vermeidung von Risiken bei den Aufgrund einer Überreaktion des Immunsystems mussten Probanden, die den Wirkstoffkandidaten TGN 1412 erhielten, Finger und Zehen amputiert werden. Bei der Anwendung von unfraktioniertem Heparin traten aufgrund von Verunreinigungen teilweise schwerste allergische Reaktionen auf. In einigen Ländern konnte unter strenger Aufsicht kontaminiertes Heparin verabreicht werden. wissenschaft ersten Studien im Menschen (Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first-in-human clinical trials with investigational medicinal products) überarbeitet. Te- Genero wurde mittlerweile aufgekauft. Die Forschungen an TGN 1412 laufen jedoch weiter, da der Stoff an sich immer noch ein hohes Potenzial hat.

Dosisfindung für Phase -I-Studien 

Mithilfe des NOAEL (No Observed Adverse Effect Level), also der Dosis, die im Tier keine toxikologisch bedeutsame Wirkung zeigt, kann auf die Human Equivalent Dose (HED) geschlossen werden. Hierbei gibt es unterschiedliche Ansätze, die mithilfe der Körperoberfläche, dem Körpergewicht oder einem Kompartimentmodell berechnet werden. Nach Einberechnung eines Sicherheitsabstandes kommt man so zur Maximum Recommended Starting Dose (MRSD). Eine andere Art die MRSD zu berechnen bietet der MABEL (Minimal Anticipated Biological Effect Level). Dieser beruht im Gegensatz zum NOAEL nicht auf toxikologischen Untersuchungen, sondern auf pharmakologischen Ergebnissen aus In-vitro- und In-vivo-Studien. Gerade Biologicals wie der Antikörper TGN 1412 kann eine Speziesspezifität aufweisen, weshalb die Präklinik weniger genaue Vorhersagen für die Arzneimittelsicherheit im Menschen zulässt, als bei kleinen Molekülen. Zur Dosisfindung für Biologicals wird stets der MABEL verwendet.

Heparin

Heparin ist einer der am häufigsten genutzten medizinischen Wirkstoffe in Krankenhäusern weltweit. Allein für den deutschen Markt muss Heparin für über 80 Millionen Applikationen jährlich aus Schweinedärmen isoliert werden. Die Substanz hat einerseits große Bedeutung zur Prophylaxe und Therapie von Thrombosen und Embolien. Andererseits wird sie auch in vitro als Gerinnungshemmer für Blutproben und Blutkonserven verwendet. Man unterscheidet zwei Formen: fraktioniertes und unfraktioniertes Heparin (UFH). Im Allgemeinen ist die Verträglichkeit sehr gut, Nebenwirkungen wie anaphylaktische Reaktionen sind sehr selten. Ende 2007/Anfang 2008 traten in den USA jedoch gehäuft Meldungen über schwerste allergische Reaktionen nach Therapie mit UFH auf. Wenig später schlug auch das Spontanmeldesystem in Deutschland Alarm. Zusätzlich stellte sich heraus, dass auch mit fraktioniertem Heparin etwas nicht stimmte. Zwar kam Deutschland ohne gemeldeten Todesfall vergleichsweise glimpflich davon, allerdings starben alleine in den USA innerhalb kürzester Zeit 246 Menschen nach der Gabe von Heparin.

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Bei der Anwendung von unfraktioniertem Heparin traten aufgrund von Verunreinigungen teilweise schwerste allergische Reaktionen auf. Foto: Zerbor - Fotolia

Gestrecktes Heparin

Seit dem ersten Halbjahr 2007 stammte der überwiegende Teil der in Deutschland und den USA auf dem Markt befindlichen Heparin- Produkte aus China. Dort war man auf die Idee gekommen, illegal eine weitaus günstigere synthetische Chemikalie, sogenanntes übersulfatiertes Chondroitinsulfat (OCS), als Ersatzstoff beizumischen. Synthetisches OCS ähnelt in seiner Struktur und Eigenschaft stark dem Heparin tierischen Ursprungs und konnte daher bei den üblichen Qualitätskontrollen nicht entdeckt werden. Man vermutet, dass in einer Art Testphase zunächst nur geringe OCSMengen beigemischt wurden, die dann sukzessive bis auf etwa 35 Prozent gesteigert wurden. Problematisch daran ist, dass OCS zwar wie Heparin die Blutgerinnung hemmt, es aber im Vergleich zu Heparin viel mehr Blutdruckabfälle sowie eine Heparininduzierte Thrombozytopenie Typ II (HIT II; starker, plötzlicher Abfall der Blutplättchen durch eine Immunreaktion) auslösen kann. Heparin-induzierte Thrombozytopenien enden unerkannt in circa 30 Prozent der Fälle tödlich.

Behörden in der Zwickmühle

Die Behörden leiteten umfangreiche Maßnahmen ein um das Risiko einzudämmen. Allerdings steckten sie dabei in einem Dilemma: Auf der einen Seite kann eine Verminderung der pharmazeutischen Qualität durch eine Verunreinigung (impurity) wie bei Heparin schwerste Nebenwirkungen auslösen. Auf der anderen Seite kann ein unverzichtbares, lebensnotwendiges Mittel wie Heparin nicht einfach komplett vom Markt genommen werden. Zwar konnte der Rückruf von Chargen betroffener Hersteller durch Überkapazitäten nicht-betroffener Hersteller in Deutschland aufgefangen werden. In anderen Ländern hingegen war ein Totalrückruf nicht möglich, da dies den Zusammenbruch der Patientenversorgung zur Folge gehabt hätte. Unter strenger Aufsicht konnten dort kontaminierte Produkte mit teilweise bis zu fünf Prozent OCS verabreicht werden. Auch hierzulande wappnete man sich gegen eine mögliche Ausweitung des Skandals und den Zusammenbruch des Heparin-Marktes, indem zurückgerufenes Material vorsichtshalber zunächst nicht vernichtet wurde. Mittlerweile haben die strikteren Auflagen und damit deutlich gestiegenen Preise dafür gesorgt, dass die Herstellung von Heparin lukrativer geworden ist und wieder verstärkt in Europa erfolgt. Nichtsdestotrotz kann man die Augen nicht vor der simplen, aber weitreichenden Tatsache verschließen, dass qualitativ hochwertige Medikamente stets ihren Preis haben werden.

Arzneimitteldiebstähle und -fälschungen

Im Frühjahr 2014 schreckten Berichte über gestohlene und gefälschte Arzneimittel aus italienischen Kliniken Apotheker und Patienten auf. Mehr als 60 Präparate, darunter zahlreiche hochpreisige Krebs- und Rheumamittel (vorwiegend Biopharmazeutika), waren durch Einbrüche entwendet oder mithilfe von Komplizen aus Betrieben, Krankenhäusern oder Kliniken herausgeschleust und über verschiedene (Groß-) Händler wieder in die legale Vertriebskette eingeschleust worden. Für besondere Aufregung sorgte, dass bei einzelnen Arzneimitteln ein niedrigerer Wirkstoffgehalt festgestellt wurde und man hier zusätzlich von Fälschungen ausgehen musste (nicht zugelassene Verpackung, gestreckter Wirkstoffgehalt).

Man unterscheidet folgende Arzneimittelfälschungen:
• Arzneimittel mit gefälschter Sekundärverpackung und informativen Texten,
• Arzneimittelfälschungen mit manipulierter Primärverpackung und Sekundärverpackung,
• Totalfälschungen, welche keine oder falsche Mengen an Wirkstoffen enthalten.

Aber nicht nur Totalfälschungen bergen erhebliche Gesundheitsgefahren. Die Stabilität der meisten Arzneimittel ist nur bei definierten Bedingungen, die vom Hersteller spezifiziert werden, gewährleistet. Insbesondere bei Kühlketten-pflichtigen Arzneimitteln besteht die große Gefahr, dass die Kühlkette nicht eingehalten wird und das Medikament und somit letztendlich der Patient Schaden nimmt.

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Die Lieferkette: Von der Herstellung bis zur Abgabe in der Apotheke durchlaufen Arzneimittel in der Regel mehrere Stationen. Foto: rare - Fotolia

Globales Problem

Bis vor Kurzem ging man davon aus, dass das Problem der Arzneimitteldiebstähle und -fälschungen in allererster Linie aufgrund von mangelhaften Kontrollen und Korruption Entwicklungsländer beträfe. Die Weltgesundheitsorganisation (World Health Organisation, WHO) schätzte 2006 die Fälschungsrate in Entwicklungsländern auf bis zu 30 Prozent – demgegenüber stehen die Industrienationen mit einem Prozent. Die neueren Berichte zeigen jedoch, dass die Arzneimitteldiebstähle und -fälschungen in Italien kein Einzelfall sind und auch in Europa ein zunehmendes Problem darstellen. Das zugrunde liegende Problem besteht darin, dass mit gefälschten Arzneimitteln ein höherer Gewinn erzielt werden kann als beispielsweise mit illegalen Drogen oder gefälschten Tonträgern. Daher sind Arzneimittelfälschungen attraktiv für die organisierte Kriminalität. Im September 2014 wurden manipulierte Rituximab- und Trastuzumab-Präparate, beides monoklonale Antikörper, durch die rumänische Arzneimittelbehörde ANMDM (Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale) gemeldet. Im November 2014 informierte die spanische Zulassungsbehörde AEMPS (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios) über illegal gehandelte Arzneimittel spanischen Ursprungs. Hier wurden staatlich subventionierte Arzneimittel von Apotheken, die diese in Spanien ausschließlich an Patienten abgeben dürfen, zum Teil über Scheinfirmen an Großhändler verkauft. In beiden Fällen kamen die Medikamente auch nach Deutschland.

EU-Fälschungsrichtlinie

Zur Verhinderung von Arzneimittelfälschungen in der Europäischen Union trat bereits im Sommer 2011 die Richtlinie 2011/62/EU in Kraft, die vollständige Umsetzung wird voraussichtlich bis Mitte des Jahres erfolgen. In der Richtlinie werden Maßnahmen geregelt, um falsche Arzneimittel in den Lieferketten zu identifizieren.

Hilfreich sind demnach unter anderem:
• Codierung von Arzneimittelverpackungen und dessen Versiegelung
• Kontrolle der Hersteller und Lieferanten
• Inspektionen und Audits
• Bessere Koordinierung der Behörden
• Höhere Ansprüche an Herstellung und Vertrieb von Arzneimitteln

Die Ereignisse dieses Jahres zeigten, dass die neuen Regelungen zwar funktionieren, aber auch, dass noch mehr getan werden muss um Patienten und die Gesellschaft vor Arzneimitteldiebstählen und -fälschungen zu schützen. So wird zurzeit in Schweden durch eine Initiative von mehreren pharmazeutischen Unternehmen (pUs) in Kooperation mit der European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations (EFPIA) an einem neuartigen Matrix-Barcode gearbeitet, um jede einzelne Arzneimittelpackung identifizieren zu können. In Deutschland läuft derzeit die Pilotphase des securPharm- Projektes: Um Arzneimittelpackungen fälschungssicher zu machen, drucken die Hersteller auf jede Packung einen Data-Matrix- Code, der in einer gemeinsamen Hersteller-Datenbank gespeichert wird. In der Apotheke wird dieser vor der Abgabe an den Patienten verifiziert.

Trotz vieler Kontrollen beim Handel von Arzneimitteln ist es für gefälschte Arzneimittel möglich, durch mehrere Umwege wie Reimporte, Zwischenhändler oder Großhändler in die Handelswege zu gelangen, daher sollten „verdächtige“ Arzneimittel unbedingt gemeldet werden.

Von Prof. Dr. Niels Eckstein, Dr. Nils Lilienthal und Vladlena Pfeifer,
FH Kaiserslautern, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte