28. September 2015 Drucken Empfehlen
Wissenschaft
Qualitätsmanagement in der Pharmazeutischen Industrie

GMP und GCP

Der Leitfaden der Good Manufacturing Practice (GMP) und die Leitlinie der Good Clinical Practice (GCP) sind wichtige Instrumente eines funktionierenden Qualitätsmanagementsystems im Pharma-Bereich. In diesem Artikel werden wesentliche Vorgaben von GMP und GCP aufgezeigt und erläutert, welche Konsequenzen die sogenannte Non-Compliance gegenüber diesen Vorschriften nach sich ziehen kann. 

GMP betrifft alle Bereiche der Arzneimittelherstellung mitsamt galenischer Formulierung und Analytik von Arzneistoffen und Arzneimitteln. Dagegen kommen die GCP-Vorschriften ausschließlich im Bereich der klinischen Prüfung von Arzneimitteln zum Einsatz. Beide sind durch eine Implementierung in die nationale Gesetzgebung, das Arzneimittelgesetz (AMG) als Ermächtigungsgrundlage für entsprechende Verordnungen (Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung, kurz AMWHV, und GCP-V), rechtlich bindend geworden. Ein Verstoß gegen die Vorgaben des GMP-Leitfadens oder der GCP-Verordnung gefährdet somit die Marktzulassung eines Arzneimittels.

Generika und Originatoren

Der Arzneimittelmarkt in Deutschland besteht zu etwa 75 Prozent aus Generika und zu 25 Prozent aus Originalarzneimitteln. Generika ahmen Arzneimittel nach, enthalten also den gleichen Wirkstoff in der gleichen Konzentration, der in der gleichen Arzneiform verarbeitet ist. Die Hilfsstoffe und die Verarbeitungstechnologie können allerdings von der des Originalarzneimittels (Originator) in engen Grenzen abweichen. Im Gesundheitswesen sind Generika besonders gefragt, da sie wesentlich günstiger als die Originatoren vor Ablauf der Schutzrechte sind. Bei einem neuen Arzneimittel müssen diverse Studien durchgeführt werden, um Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit zu belegen. Generikahersteller nehmen lediglich Bezug auf die Studien des Erstanbieters und sparen so Kosten ein. Daher können Generika günstiger angeboten werden. Die pharmazeutische Qualität wird durch chemische und pharmazeutische Analysen und durch die Implementierung eines Qualitätsmanagementsystems (QMS) gewährleistet. Zum QMS zählt die Gute Herstellungspraxis (Good Manufacturing Practice, GMP). Von der Synthese über die Herstellung bis hin zur Endkontrolle (Chemistry, Manufacturing, Control, CMC) müssen alle Verfahren und Tätigkeiten GMP-konform durchgeführt werden.

GxP – Good x Practice

  • GMP – Good Manufacturing Practice
  • GLP – Good Laboratory Practice
  • GCP – Good Clinical Practice
  • GRP – Good Regulatory Practice
  • GVP – Good Pharmacovigilance Practice
  • GDP – Good Distribution Practice
  • GSP – Good Storage Practice

Generische Zulassung

Für Generika gibt es verschiedene Wege zu einer Zulassung. Prinzipiell spricht man von einer bezugnehmenden Zulassung, da auf Präklinik und Klinik des Originators verwiesen wird. Da der Wirkstoff und der Wirkstoffgehalt demjenigen des Originators entsprechen, wird durch den Nachweis der Bioäquivalenz eine Zulassung gewährt (übereinstimmende Pharmakokinetik im Menschen zwischen Originator und Generikum). Dieser Nachweis zieht die Austauschbarkeit zwischen Originator und Generikum nach sich. Der klassische generische Antrag führt über die EU Richtlinie 2001/83/EC Artikel 10(1): In einer Bioäquivalenzstudie (bioequivalence study, BE-Studie) wird die Bioäquivalenz zum Originator nachgewiesen. Dafür wird die maximale Wirkstoffkonzentration im Blut (cmax) und die Fläche unter der Plasmaspiegel-Zeitverlaufs-Kurve (area under the curve, AUC) mit denen des Originators verglichen. Die Parameter dürfen nur bis zu einem gewissen Prozentsatz abweichen, üblich sind Werte zwischen 80 bis 125 Prozent, bezogen auf die Parameter des Originalpräparates. Durch Vorlage einer BE-Studie im Rahmen eines generischen Zulassungsantrags sind weitere Prüfungen nicht mehr nötig. Um klinische Studien als Zulassungsgrundlage in Deutschland verwenden zu können, muss die Guideline der Guten Klinischen Praxis (Good Clinical Practice, GCP) eingehalten werden.
Neben dem klassischen generischen Antrag gibt es noch weitere Möglichkeiten, eine generische Zulassung zu erlangen, wie die bezugnehmende Zulassung mit einem Biowaiver (behördliche Zustimmung zum Verzicht auf klinische Daten), den bibliografischen Antrag (well-established-use) und den Hybridantrag, der die therapeutische Äquivalenz im Fokus hat.

Good Manufacturing Practice

Foto: pengyou92 (fotolia)

Der GMP-Leitfaden dient dem Hersteller unter anderem als Arbeitsvorgabe für die Produktion. Foto: pengyou92 (fotolia)

GMP ist ein Regelwerk von Vorschriften und Anforderungen, die für Synthese, Analytik und galenische Formulierung von Arzneimitteln gelten. Der GMP-Leitfaden dient dem Hersteller nicht nur als Arbeitsvorgabe für die Produktion, sondern bildet auch die Grundlage für behördliche Inspektionen der Produktionsstätten und Dokumentationspflichten. GMP gehört zum Themenkomplex des GxP, also der „guten Arbeitspraxis“ (best practice guidelines). Darunter versteht man international anerkannte und geltende Leitlinien, die von der Entwicklung bis zum Vertriebsweg eines Arzneimittels zur Geltung kommen. Sie gewährleisten eine gleichbleibende Qualität der Arzneimittel. Wichtig ist hierbei der Begriff der (pharmazeutischen) Qualität, denn sie hat neben den Anforderungen an Wirksamkeit und Unbedenklichkeit einen direkten Einfluss auf die Sicherheit der Patienten.

Historie der GMP

Bereits nach der Sulfanilamid-Katastrophe (USA, 1937), bei der es durch das giftige Lösungsmittel Diethylglycol zu mehr als 100 Todesfällen kam, verabschiedete der amerikanische Kongress 1938 den Federal Food, Drug & Cosmetic Act. Dieser bildete die Grundlage für die Kontrolle des pharmazeutischen Herstellungsprozesses und sollte die Arzneimittelqualität und die Patientensicherheit gewährleisten. Der Contergan-Skandal (Deutschland, 1959 – 1962) verschärfte das Thema der Arzneimittelsicherheit. Im Jahr 1968 wurde der GMP-Leitfaden der Weltgesundheitsorganisation WHO implementiert. Als erstes Land führte die USA 1978 gesetzlich die FDA cGMP ein. FDA steht für Food and Drug Administration (US-amerikanische Arzneimittelbehörde), das c steht für current und grenzt den Leitfaden zu dem europäischen Pendant ab, denn die amerikanischen GMP-Richtlinien werden jedes Jahr neu überarbeitet und veröffentlicht.
In Deutschland wurde 1985 die Betriebsverordnung für pharmazeutische Unternehmer (PharmBetrV) eingeführt, welche 2006 durch die Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung (AMWHV) abgelöst wurde. Der für den europäischen Raum gültige EG-GMP-Leitfaden wurde 1989 eingeführt. Es existiert allerdings kein einheitliches GMP-Regelwerk für alle EU-Länder, vielmehr setzt jedes Land die Richtlinien in eigenen (nationalen) Verordnungen um. Dieses Vorgehen führt zu einer Vielzahl von GMP-Regelwerken, im Gegensatz dazu gibt es in den USA nur ein GMP-Regelwerk.

Definitionen zu Qualität 

AMG § 4 (15): Qualität ist die Beschaffenheit eines Arzneimittels, die nach Identität, Gehalt, Reinheit, sonstigen chemischen, physikalischen, biologischen Eigenschaften oder durch das Herstellungsverfahren bestimmt wird.

EN ISO 9000:2005: Qualität ist der Grad, in dem ein Satz inhärenter (messbarer) Merkmale Anforderungen erfüllt. Die Qualität gibt damit an, in welchem Maße ein Produkt (Ware oder Dienstleistung) den bestehenden Anforderungen entspricht.

IEC* 2371: Qualität ist die Übereinstimmung zwischen den festgestellten Eigenschaften und den vorher festgelegten Anforderungen an eine Betrachtungseinheit.

Quality: Conformance to requirements

*International Electrotechnical Commission

Hersteller muss GMP umsetzen

Foto: tilialucida (fotolia)

Jeder Mitarbeiter ist verpflichtet, die für ihn geltenden Standard Operating Procedures (SOPs) zu lesen und dies zu bestätigen. Foto: tilialucida (fotolia)

Die GMP-Regeln machen keine genauen Vorgaben zur Umsetzung. Es ist die Pflicht des Herstellers, geeignete und für seine Zwecke notwendige Maßnahmen zu ergreifen und umzusetzen. Beispielsweise darf nur ausreichend qualifiziertes und kontinuierlich geschultes Personal in der Herstellung und Qualitätskontrolle tätig sein. Die verwendeten Geräte, Anlagen und Prozesse müssen vor dem Einsatz auf ihre Eignung geprüft werden. Die Bereiche, in denen die Produktion stattfindet, müssen definierten Reinraumklassen entsprechen, ausreichend groß und räumlich getrennt von der Prüfung, Verpackung und Lagerung sein. Um Reproduzierbarkeit zu gewährleisten, gibt es für jeden Arbeitsschritt und zur Bedienung jedes Gerätes eine Standardarbeitsanweisung (Standard Operating Procedure, SOP). Darin werden verbindlich der genaue Arbeitsablauf sowie die zu verwendenden Materialien beschrieben. Jeder Mitarbeiter ist verpflichtet, die für ihn geltenden SOPs zu lesen und dies zu bestätigen. Ziel ist es, Produktkontaminationen und Verwechslungen zu vermeiden, eine gleichbleibende Produktqualität zu sichern und durch die umfangreiche Dokumentation eine Rückverfolgbarkeit zu sichern.

GMP-geregelte Bereiche

  • Qualitätssicherungssystem
  • Personal
  • Räumlichkeiten und Ausrüstung
  • Betriebshygiene
  • Dokumentation
  • Herstellung
  • Qualitätskontrolle
  • Etikettierung und Verpackung
  • Lagerung und Vertrieb
  • Beanstandungen und Produktrückrufe
  • Selbstinspektionen
  • Herstellung und Prüfung im Auftrag

Good Clinical Practice

Die GCP-Leitlinie wurde 1997 eingeführt. Zweck war das Standardisieren von klinischen Studien hinsichtlich ihrer Qualität und Aussagekraft, um die gegenseitige Anerkennung von Studienergebnissen zwischen verschiedenen Ländern zu ermöglichen. Sie galt als sogenanntes soft law und war somit eine Empfehlung, aber nicht rechtsverbindlich. Aus dem soft law wurde 2001 mit der Direktive 2001/20/EG ein hard law. Direktiven sind rechtsverbindlich und müssen im nationalen Recht umgesetzt werden. In Deutschland wurde die GCP-Richtlinie 2004 mit der 12. Novelle im Arzneimittelgesetz (AMG) als GCP-Verordnung (GCP-V) implementiert. Ziel ist zum einen die Datenintegrität, also die Verlässlichkeit, zu sichern und zum anderen die Sicherheit, Unversehrtheit und das Wohlergehen der Patienten zu gewährleisten. Die Umsetzung der GCP-V ist wichtig, damit Studien nach international anerkannten Standards und Stand von Wissenschaft und Technik durchgeführt werden. Denn nur dann sind sie aussagekräftig. Die Verordnung schreibt Qualitätsanforderungen bezüglich der Planung, Genehmigung, Durchführung, Überwachung, Dokumentation und Berichterstattung von klinischen Studien am Menschen vor. Die Prinzipien der GCP umfassen den Schutz der Teilnehmer und die Qualität von klinischen Daten.

Foto: Alexander Raths (fotolia)

Patienten müssen vollständig über die Studie aufgeklärt werden und dies durch Unterschrift bestätigen. Foto: Alexander Raths (fotolia)

Patientenschutz bei klinischen Studien

Patienten müssen vollständig über die Studie aufgeklärt werden und dies durch Unterschrift bestätigen (written informed consent). Es besteht jederzeit die Option, die Studie zu verlassen, auch ohne Angabe von Gründen. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss günstig sein – basierend auf den bis dato vorliegenden Daten – bevor das Prüfpräparat in einer klinischen Prüfung verwendet werden darf. Die Privatsphäre der Patienten muss geschützt werden, das heißt, ein Außenstehender darf keine Hinweise auf die Identität des Patienten erhalten oder aus der Dokumentation ersehen. Zudem muss die medizinische Versorgung der Patienten durch einen Arzt sichergestellt werden.

Ohne Prüfplan keine Genehmigung

Im Vorfeld der Studie muss ein detaillierter Prüfplan vorliegen. Dieser ist für die Genehmigung durch die Ethikkommission (EK) und der Bundesoberbehörde (BOB) grundlegend. Während die Ethikkommission die Studie hinsichtlich der Patienteninteressen bewertet, nimmt sich die Bundesoberbehörde dem Studiendesign und dem Prüfpräparat an. Die Qualität der Studie wird abgesichert, indem man exakt dem Prüfplan folgt. Nur qualifiziertes Personal ist an der Prüfung beteiligt und es muss ein angemessenes QMS implementiert sein. Die Herstellung der Prüfpräparate (auch Placebos sind Prüfpräparate!) muss GMP-konform erfolgen. Der Sponsor trägt die Gesamtverantwortung einer klinischen Studie. Zu seinen Aufgaben zählen unter anderem:

  • Antragstellung bei BOB und Ethikkommission,
  • Verträge, Zuweisung von Verantwortlichkeiten,
  • GMP-konforme Herstellung und Umgang mit Prüfpräparaten,
  • Probanden- bzw. Patientenversicherung,
  • Finanzierung,
  • Implementierung eines Dokumentenmanagementsystems,
  • Dokumentation von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) und Mitteilung an die BOB,
  • Auswertung,
  • Studienabschlussbericht (integrated clinical trial report, ICTR),
  • Qualitätssicherung.

Die Bezeichnung „Sponsor“ ist in diesem Zusammenhang irreführend: der Sponsor einer klinischen Studie ist also juristisch verantwortlich und alles andere als ein reiner Geldgeber.

Klinische Studien und Herstellung um Ausland

Der steigende Kostendruck im Gesundheitswesen veranlasst pharmazeutische Unternehmen, klinische Studien und die Arzneimittelherstellung im Ausland von sogenannten Auftragsforschungsinstituten (contract research organisations, CRO) durchführen zu lassen. Nach der CRO-Vereinigung Association of Clinical Research Organizations (ACRO) wird jede vierte Studie außerhalb von Europa und den USA durchgeführt. Gerade Indien ist wegen der geringen Kosten sehr beliebt. Die hohe Bevölkerungszahl (und große Armut) ermöglicht zudem eine schnelle Probandenrekrutierung. Unterschiedliche Fachgesellschaften und Interessensgruppen kritisieren allerdings diese Prüfungen in Drittländern. Man könne die Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit nicht garantieren, wenn Arzneimittelherstellung und klinische Studien außerhalb der ICH-Mitgliedsländer (Europa, USA, Japan) durchgeführt würden, da nur hier hohe Qualitätsanforderungen umgesetzt würden. Es würde zu wenig inspiziert und externe Inspektoren seien nicht verlässlich.

Unternehmensüberprüfung

Auditing: Vom Unternehmen getriggerte Überprüfung zur Vorbereitung auf eine Inspektion, um kritische Fehler zu entdecken und zu beheben. 

Monitoring: Internes Überwachen der Qualitätsparameter einer klinischen Studie. Bei Abweichungen können unmittelbar korrektive und präventive Maßnahmen (corrective and preventive action, capa) eingeleitet werden.

Inspektionen: Inspektionen werden von den Behörden eingeleitet und durchgeführt. Neben den angekündigten Routine-Inspektionen gibt es auch spezifische Inspektionen. Diese finden vor allem bei widersprüchlichen Daten oder unerwarteten Ergebnissen statt.

Verstöße gegen GMP und GCP

Bei einigen indischen Auftragsunternehmen gab es in der Vergangenheit diverse (teils kritische) GMP-Findings, non compliance reports und warning letters, die zu Importverboten und vorübergehender Aufhebung der GMP-Zertifikate geführt haben. Bei betreffenden Unternehmen stellten europäische und amerikanische Überwachungsbehörden seit 2006 wiederholt eine nicht konforme Umsetzung der GMP-Richtlinie fest. Diese Auffälligkeiten zeigten sich besonders bei der Dokumentation, etwa durch Manipulation von Daten. Auch gab es Defizite bei der GMP-konformen Ausrüstung und Wartung von Geräten und Herstellungsstätten. Durch ungeeignete Ausrüstung kam es beispielsweise zu Produktkontaminationen mit teils gefährlichen Stoffen. Herstellungsstätten oder unmittelbar angrenzende Räumlichkeiten konnten oftmals nicht die hygienischen Standards für eine GMP-konforme Produktion erfüllen.
Großes Aufsehen erregte folgender GCP-Verstoß: Nachdem die französische Zulassungsbehörde (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, ANSM) im Mai 2014 erhebliche Mängel bei der Durchführung von neun Bioäquivalenz-Studien des CRO GVK Biosciences (GVK Bio) festgestellt hat, steht die Datenvalidität aller Studien von GVK Bio infrage. Zwischen 2008 und 2014 hat das CRO in den kritisierten Studien das Elektrokardiogramm (EKG) einer Person als EKG aller Studienteilnehmer ausgegeben und damit gegen die GCP verstoßen. Daher können diese Studien nicht mehr als Zulassungsgrundlage anerkannt werden. Die europäische Zulassungsbehörde (European Medicines Agency, EMA) überprüfte über 1000 Arzneimittel, die von GVK Bio geprüft wurden. Bei etwa 300 Arzneimitteln gab es genügend Daten aus anderen Studien. Für die 700 anderen empfahl die EMA ein Ruhen der Zulassung, bis neue klinische Daten vorliegen. GVK Bio dementiert, die EKGs stünden nicht in Bezug zu den Bioäquivalenzstudien (BE-Studien). Sie seien nur zur Überprüfung des Wohlergehens der Studienteilnehmer am Studienende gedacht. Damit hätten die gefälschten EKGs keine Auswirkung auf die Ergebnisse der Studien. Allerdings lässt dieses Verhalten begründete Zweifel an der generellen Haltung von GVK Bio zu GCP aufkommen.

Von Christina Keksel (BfArM und Hochschule Kaiserslautern,) Nicole Zumpf (Hochschule Kaiserslautern), Bianca Bohrer (PharmBioTec), Moritz David Sebastian Hass (BfArM), Dr. Bodo Haas (BfArM) und Prof. Dr. Niels Eckstein (BfArM und Hochschule Kaiserslautern)