UKRAIN®, MEDIATOR® & CO.
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16. September 2014 Drucken Empfehlen
Wissenschaft
ARZNEIMITTELSKANDALE UND -UNFÄLLE

UKRAIN®, MEDIATOR® & CO.

Während Contergan® bis heute auch in Laienkreisen ein Begriff ist, sind ebenso große Tragödien und Katastrophen selbst in Fachkreisen weithin unbekannt. Dies ist verwunderlich, da die Konsequenzen für Arzneimittelentwicklung und Zulassungsverfahren teilweise erheblich sind. Die Bandbreite der Ursachen reicht von krimineller Energie bis zu schlichten Unfällen trotz einer Lege-artis-Durchführung. Der folgende Artikel – wie auch der Fortsetzungsartikel in der nächsten Ausgabe der UniDAZ – behandelt die wichtigsten Arzneimittelskandale und –unfälle seit Ende der 50er Jahre und geht auf Ursachen und regulatorische Konsequenzen ein.

CONTERGAN®

Thalidomid, von der Firma Grünenthal entwickelt, ist besser bekannt unter dem Namen Contergan® (in Deutschland) oder Softenon® (in Österreich und der Schweiz). Der Wirkstoff wurde am 1. Oktober 1957 als Schlaf- und Beruhigungsmittel in den westdeutschen Arzneimittelmarkt eingeführt. Da es in den 50er Jahren noch kein etabliertes Zulassungsverfahren für Medikamente gab, mussten Arzneimittel lediglich registriert werden. Auf die Arzneimittelsicherheit nach Markteinführung (Pharmakovigilanz) wurde von staatlicher Seite aus wenig geachtet, die Unternehmen waren dafür selbst verantwortlich. Contergan® galt bei Markteinführung als nebenwirkungsarm und besonders verträglich für werdende und stillende Mütter. Wie sich später herausstellte, induzierte das Medikament während des ersten Trimenons der Schwangerschaft schwerste Missbildungen am Embryo. Erst als eine Vielzahl von Kindern mit verkürzten Gliedmaßen geboren wurde, erkannte man den Zusammenhang mit der Arzneimittelgabe.

AUFREINIGUNG ZWECKLOS
Durch Trennung konnte festgestellt werden, dass beide Enantiomere dieselbe sedative Wirkung haben, jedoch nur das (S)-Isomer teratogen wirkt. Eine Aufreinigung der R-Isomere nützt aber nichts, da sie sich durch Keto-Enol-Tautomerie spontan in die gefährlichen (S)-Isomere umwandeln.
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Contergan® galt bei Markteinführung als verträgliches Beruhigungs- und Schlafmittel für werdende und stillende Mütter – ein folgenschwerer Irrtum. (Foto: Lars Zahner – Fotolia.com)

FOLGEN DES CONTERGAN®-SKANDALS

Der Skandal hatte weitreichende Folgen, unter anderem wurde die Arzneimittelzulassung in Deutschland 1961 umstrukturiert und Arzneimittel nach ihrer Zulassung überwacht. Seitdem erfolgt eine systematische Sammlung und Auswertung aller gemeldeten Arzneimittelwirkungen. 1962 wurde Contergan® ganz vom Markt genommen. Aber noch heute zahlen die Firma Grünenthal und die Regierungen verschiedener Länder Millionenbeträge für die lebenslang geschädigten Contergan-Opfer. Weltweite Schätzungen gehen von über 10.000 Contergan-Geschädigten aus.

NEUE INDIKATIONEN FÜR THALIDOMID

Thalidomid zu verdammen, greift allerdings zu kurz. So fand der Hautarzt Jacob Sheskin 1964 heraus, dass Contergan® überaus wirksam bei der Therapie von Lepra ist, als er einer Patientin dieses aus alten Beständen verabreichte. Thalidomid wird seit 1998 in den USA bei schweren Lepraerkrankungen eingesetzt. Vor nicht allzu langer Zeit entdeckte man zudem, dass der Wirkstoff Thalidomid neben seiner sedativen Wirkung auch eine hemmende Wirkung auf verschiedene Wachstumsfaktoren wie zum Beispiel VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) und FGF (Fibroblast Growth Factor) hat. Eine Folge davon ist, dass sich keine neuen Blutgefäße ausbilden können (Angiogenese). Diese angiogenesehemmende Wirkung kann zur Behandlung einiger Leukämien und Tumoren genutzt werden. Bei Thalidomidgabe wird die Blutgefäßbildung im Tumorgewebe gehemmt und der Tumor „verhungert“. Deshalb erteilte die Europäische Union Thalidomid im April 2008 unter strengsten Auflagen zum Schutz werdender Mütter eine Zulassung für die Behandlung des multiplen Myeloms, einer Krebserkrankung des Knochenmarks.

SITUATION IN DEUTSCHLAND

In Deutschland gelten für die Behandlung mit Thalidomid oder seinen Analoga Lenalidomid oder Pomalidomid noch strengere Auflagen. Vor Verabreichung sind umfangreiche Aufklärungsgespräche mit dem Arzt Pflicht. Die Verschreibung erfolgt auf gesonderten Rezepten, den sogenannten T-Rezepten. Diese müssen beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) vom Arzt beantragt werden. Apotheken wiederum müssen Kopien der Rezepte sammeln und quartalsweise ans BfArM schicken. Die Maßnahmen zeigen Wirkung: Bisher ist nach der erneuten Zulassung von Thalidomid in Deutschland noch kein Fall einer Einnahme des Mittels während der Schwangerschaft bekannt geworden.

UKRAIN®

Bei Ukrain® handelt es sich laut Hersteller um ein im Jahre 1978 entwickeltes semi-synthetisches Mischpräparat aus den Alkaloiden des Schöllkrauts (Chelidonium majus), Schöllkraut und (eventuell) Thiotepa, welches zytostatische Wirkung besitzt. Seinen ungewöhnlichen Namen verdankt es seinem „Entdecker“, dem österreichischen Chemiker Wassil Jaroslaw Nowicky, einem geborenen Ukrainer. Laut Nowicky und seinen Anhängern wirkt die Substanz bei nahezu allen Tumorarten toxisch – auch in bereits weit fortgeschrittenen Stadien – und zeichnet sich gleichzeitig durch eine enorme Selektivität aus: Ukrain® soll nur Tumorzellen schädigen.

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Einige Tumorpatienten ließen sich durch falsche Versprechen in Sachen Ukrain® blenden. (Foto: Tomasz Trojanowski – Fotolia.com)

GEBLENDET DURCH VERSPRECHUNGEN

Bereits die generelle Ankündigung einer weitreichenden Wirkung ohne Nebenwirkungen macht jeden Pharmakologen misstrauisch. Vielen Patienten mit inoperablen Tumoren erschienen die teuren Ampullen (77 Euro pro Ampulle; geschätzte Behandlungskosten pro Monat 3000 Euro) als letzter Hoffnungsschimmer. Aber auch eine Vielzahl von Krebspatienten mit guten Heilungschancen ließ sich durch die Versprechungen einer nahezu nebenwirkungsfreien Therapie blenden. Das Ergebnis sind juristisch betrachtet verschiedene Klagen wegen des Verstoßes gegen das Heilmittelwerbegesetz, Körperverletzung und aus medizinischer Sicht Fälle von Leberschädigungen bis hin zur Lebertransplantation. Den Wirksamkeitsnachweis in der Tumortherapie blieb Ukrain® bis heute schuldig, auch wenn die Anhänger der Substanz gebetsmühlenartig anderes behaupten.

ZULASSUNGSANTRÄGE GESCHEITERT

Ein 1986 von Nowicky Pharma eingereichter Zulassungsantrag für Ukrain® in Österreich wurde nach etlichen Gerichtsverfahren letztendlich im Juni 1995 aufgrund von zahlreichen Mängeln in den Bereichen Wirkstoffanalyse, Produktqualität, Wirksamkeitsnachweis und Toxizitätsprüfungen arzneimittelrechtlich versagt. Selbiges geschah in verschiedenen anderen Ländern. Eine ursprünglich erteilte Zulassung in der Ukraine ruht seit 2011. Gegen einen dieser negativen Bescheide klagte sich Nowicky bis vor den Europäischen Gerichtshof, der seine Klage 2010 in allen Punkten abwies. Als Grund für die negative Bescheidung seiner Zulassungsanträge führte Nowicky wiederholt die Angst der Pharmalobby vor Millionenverlusten an, falls bekannt werden würde, wie gut Ukrain® in Wahrheit wirke. Unterstützung für diese Verschwörungstheorie erhielt der Erfinder durch ein im April 2004 erschienenes Buch: „Krebsmittel Ukrain: Kriminalgeschichte einer Verhinderung“. Besondere Aufmerksamkeit wurde dadurch auch zwei in Deutschland an der Universität Ulm durchgeführten Studien zuteil, die über sensationelle Behandlungserfolge mit Ukrain® berichteten.

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Als Ukrain® keine Zulassung erhielt, klagte sich der Entdecker Nowicky in einem Fall bis zum Europäischen Gerichtshof. Dieser wies die Klage ab. (Foto: sergign – Fotolia.com)

BFARM VERBIETET UKRAIN®

Eine Untersuchung der Studien durch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) kam jedoch zu einem ganz anderen Schluss. Dem damaligen Studienleiter wurde Datenmanipulation in einem gravierenden Ausmaß vorgeworfen. Es wurden 14 kritische und acht schwerwiegende Mängel sowie die gezielte Beeinflussung der Studiendaten zugunsten einer Überlegenheit von Ukrain® festgestellt. Aber weder das, noch eine 2006 durchgeführte, massenspektroskopische Untersuchung, bei der angegebene Inhaltsstoffe wie Thiotepa nicht nachgewiesen werden konnten, schadete dem Ruf von Ukrain® in der Alternativmedizin. Der Kampf gegen das „Wundermittelchen“ ging weiter. In der Fach- und Laienpresse wurde wiederholt vor dem Mittel gewarnt. Ärztevertreter warnten massiv vor dem Gebrauch. Ukrain® wurde trotzdem weiter verabreicht. Denn Alternativmediziner nutzen eine Gesetzeslücke, die eigentlich schwerkranken Patienten den Zugang zu neuen, noch nicht zugelassenen Arzneimitteln erlauben soll – dem sogenannten individuellen Heilversuch. Das BfArM reagierte, indem es Ukrain® als bedenkliches Arzneimittel einstufte. Das Inverkehrbringen sowie die Anwendung am Menschen sind somit in Deutschland verboten.

KRIMINALFALL IN ÖSTERREICH

Mittlerweile ist Ukrain® wirklich zu einem Kriminalfall geworden: Nachdem Angehörige von Patienten, die trotz einer Therapie mit dem angeblichen Wundermittel verstorben waren, geklagt hatten, wurden Anfang September 2012 in Wien 24 Hausdurchsuchungen durchgeführt. Es wurden etwa 200.000 Ampullen der obskuren Mischung im Wert von 14 Millionen Euro konfisziert und der Geschäftsführer von Nowicky Pharma wegen Verdachts auf schweren gewerblichen Betrug verhaftet. Inzwischen ist Nowicky wieder auf Kaution frei und setzt weiterhin seine Verschwörungstheorien in die Welt: Er werde von den Behörden auf Geheiß der Pharmaindustrie verfolgt. Nicht ohne Wirkung: Es gibt immer noch Menschen, die sich von den falschen Heilversprechen täuschen lassen.

MEDIATOR®

Mediator® ist der Handelsname des Wirkstoffs Benfluorex. Dieser wurde vom französischen Unternehmen Servier vertrieben und 1976 von der französischen Gesundheitsbehörde zugelassen. Servier war zu der Zeit der zweitgrößte französische Pharmakonzern und somit ein wichtiger Steuerzahler. Benfluorex wurde ursprünglich zur unterstützenden Behandlung von Typ-II-Diabetikern mit Übergewicht zugelassen. Benfluorex hat eine Amphetamin-artige Partialstruktur und wirkt als Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer und indirektes Sympathomimetikum. Letztere sind aufgrund ihrer starken Beeinflussung des Herz-Kreislauf-Systems für Menschen mit Hypertonie (Bluthochdruck), also insbesondere auch übergewichtige Menschen, nicht geeignet. Besonders problematisch war die Verschreibung von Mediator® als Appetitzügler außerhalb der zugelassenen Indikationen (off label), also schlimmstenfalls für normalgewichtige Patienten ohne erkennbare Indikation.

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Besonders problematisch war die Off-label-Verschreibung von Mediator® als Appetitzügler. (Foto: Mitarart – Fotolia.com)

KRITISCHE BEWERTUNG BLIEB AUS

Servier brachte neben Mediator®, auch Fenfluramin auf den Markt – ebenfalls ein Phenethylamin mit indirekt sympathomimetischer Komponente. Dieses Medikament wurde wegen unvertretbarer Nebenwirkungen 1997 wieder vom Markt genommen. Aufgrund des analogen Wirkmechanismus der beiden Substanzen hätte zu diesem Zeitpunkt auch eine neue Sicherheitsbewertung von Mediator® erfolgen müssen – diese kritische Bewertung blieb jedoch aus. Die Auswirkungen auf Benfluorex waren gering: Die Zulassung ruhte lediglich für zwei Monate, doch letztendlich blieb es auf dem Markt. Auch gehäufte Meldungen unerwünschter Arzneimittelwirkungen, die mit dem Wirkstoff Benfluorex in Verbindung gebracht wurden, führten 1998 nicht zu einer Marktrücknahme in Frankreich, sondern lediglich zur Anordnung eines Überwachungsprogramms durch die französische Arzneimittelbehörde. Zwei Jahre später wurden weltweit alle amphetaminhaltigen Appetitzügler vom Markt genommen. Später waren dann auch die Ephedrin-artigen Substanzen betroffen; unter anderem auch das damals in Deutschland weit verbreitete Antiadipositum X-112.

EUROPA WIDERRUFT ZULASSUNG

Das alles betraf jedoch nicht das über nationale Zulassungen im Markt befindliche Mediator®, da offiziell keine Indikation als Appetitzügler, sondern lediglich als Diabetesarzneimittel bestand. In Deutschland war Mediator® nie auf dem Markt. Einige europäische Länder, wie beispielsweise die Schweiz, reagierten in den Jahren 1998 bis 2004 auf die stetig steigenden Hinweise auf teilweise schwerwiegende Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Mediator®, und nahmen das vielfach off label als Appetitzügler eingesetzte Medikament vom Markt. 2007 schränkte auch die französische Arzneimittelbehörde die Indikationen für Mediator® ein. Letztendlich wurde das Medikament aber erst im Jahr 2009 auf Empfehlung der europäischen Arzneimittelagentur (European Medicines Agency, EMA) vom französischen Markt genommen. Im Juni 2010 erfolgte der Widerruf der Zulassung durch die EMA.

UMSTRUKTURIERUNG DER ARZNEIMITTELBEHÖRDE

Der eigentliche Skandal bestand also darin, dass vor allem in Frankreich über Jahre hinweg nicht oder nur unzureichend auf die Gefährdungslage reagiert wurde – womöglich aus einer ökonomischen Interessenlage heraus. Als Konsequenz des Skandals wurde die nationale französische Arzneimittelaufsicht erneuert: Aus der Afssaps (Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé) wurde die ansm (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé). Zudem wurde fast die gesamte Führungsriege der Arzneimittelbehörde ausgetauscht, um eine Wiederholung solcher Geschehnisse zu vermeiden. In epidemiologischen Schätzungen werden 500 bis 2000 Todesopfer wegen Herzklappenschäden (Aorteninsuffizienz) und pulmonaler Hypertonie mit Mediator® in Verbindung gebracht. Außerdem gehören mehrere tausend Schwerkranke zu den Opfern. Mehr als fünf Millionen Menschen haben alleine in Frankreich Mediator® genommen, jeder Dritte davon hatte kein Diabetes.

Von Prof. Dr. Niels Eckstein, Dr. Nils Lilienthal und Vladlena Pfeifer,
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

In der nächsten Ausgabe der UniDAZ lesen Sie mehr über Arzneimittelskandale und –unfälle der jüngeren Vergangenheit.