CMC, CTD, DCP, MRP …
nmann77 - Fotolia.com
16. September 2014 Drucken Empfehlen
Berufsstart
DER APOTHEKER IN DER ZULASSUNG

CMC, CTD, DCP, MRP …

Das alles liest sich zunächst kryptisch – dahinter verbirgt sich aber nichts anderes als das gängige Fachvokabular im Bereich der pharmazeutischen Zulassung. Der Apotheker begleitet in einem pharmazeutischen Industriebetrieb die gesamte Entwicklung eines Arzneimittels, bis schließlich der Antrag auf Zulassung bei der zuständigen Behörde eingereicht wird. Nach erteilter Zulassung beschäftigt er sich mit der weiteren Pflege des sogenannten Arzneimitteldossiers in Form regelmäßiger Zulassungsverlängerungen, Adaptionen an die gängigen Arzneibücher sowie Änderungen des Herstell- und Kontrollverfahrens. Der Apotheker in der Zulassung ist damit die zentrale Schnittstelle für die Bereiche Produktion, Qualitätskontrolle und Toxikologie, aber auch für Marketing und Logistik.

AUS DER IDEE WIRD EIN ARZNEIMITTEL

Am Anfang eines jeden innovativen Arzneimittels steht die Suche nach einem neuen Wirkstoff. Im Gegensatz zu früheren, oft vom Zufall abhängigen Ansätzen bemüht man sich heute, in einem systematischen, mehrstufigen Prozess neue Stoffe als Leitstrukturen zu identifizieren, die dann zu Wirkstoff-Kandidaten weiterentwickelt und optimiert werden. Dabei nutzt man Techniken der Molekularbiologie, um Krankheitsprozesse zu verstehen und mögliche körpereigene Zielstrukturen, sogenannte Targets, zu identifizieren. An diesen kann ein Arzneistoff ansetzen und so den Krankheitsverlauf positiv beeinflussen. Der überwiegende Teil aller existierenden Arzneimittel wirkt nur auf wenige hundert verschiedene körpereigene Zielmoleküle; in der Regel handelt es sich dabei um Rezeptoren, Enzyme oder Ionenkanäle. Ist ein Wirkstoff als potenzieller Kandidat identifiziert und hat er sich im Tierversuch als nicht toxisch erwiesen, muss er in der galenischen Entwicklung in eine geeignete Arzneiform (Prüfpräparat) überführt werden. Nicht jeder Kandidat lässt sich in eine Arzneiform einbetten, die auch im menschlichen Organismus eine Wirkung entfaltet. Laut einer Untersuchung der FDA (Food and Drug Administration, US-amerikanische Gesundheitsbehörde) hat ein potenzieller Wirkstoff nur eine Chance von circa acht Prozent, schließlich auch die Marktreife zu erlangen und eine Zulassung zu erhalten. Ursache hierfür ist in den weitaus meisten Fällen eine mangelnde Wirksamkeit oder eine ungünstige Pharmakokinetik des neuen Wirkstoffs im Menschen. In Abb. 1 werden die unterschiedlichen Phasen der Arzneimittelentwicklung bis hin zur Zulassung dargestellt. Diese erstreckt sich oft über 13 Jahre und mehr!

Abbildung: grafische Umsetzung modifiziert nach Wikipedia

Abb. 1: Phasen und Dauer der Entwicklung und Zulassung eines Arzneimittels. (Abbildung: grafische Umsetzung modifiziert nach Wikipedia)

VOM PRÜFPRÄPARAT IN DIE MARKTPHASE

Hat ein Prüfpräparat die Phase III erreicht, beginnt das Verfassen des Kernstücks einer pharmazeutischen Zulassung: Das (humane) Arzneimitteldossier ist eine umfangreiche Dokumentensammlung, die den Nachweis von Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit beinhaltet und sich in mehrere Module aufteilt. Der Apotheker in der Zulassung arbeitet hier eng mit seinem Kollegen aus der pharmazeutischen Entwicklungsabteilung zusammen. Wichtige Module im Arzneimitteldossier sind Modul 3 (Qualität und Herstellung), Modul 4 (Präklinische Studien) und Modul 5 (Klinische Studien). Das Pharmaunternehmen muss mit dem Zulassungsantrag für das Arzneimittel das Dossier in einem definierten Format, dem sog. Common Technical Document Format (CTD) in Papierform oder elektronisch (eCTD) einreichen.
Der Apotheker ist in den meisten Fällen dafür zuständig, das Modul 3 zu verfassen und zu pflegen, welches sich mit der Herstellung und Prüfung (CMC-Teil = Chemistry, Manufacturing, Control) des Arzneimittels beschäftigt. Darin finden sich unter anderem:

– Daten zum Arzneistoff, seiner Struktur, den Stoffeigenschaften, dem Hersteller, dem Herstellungsprozess, Spezifikationen, Analysemethoden und deren Validierung sowie zu Referenzsubstanzen; Daten zur Stabilität des Stoffes unter verschiedenen Umweltbedingungen (S-Teil)
– Daten zum Produkt; Beschreibung und genaue Zusammensetzung des Arzneimittels für alle Arzneiformen und Dosierungen, darunter Informationen zu allen Hilfsstoffen; Daten zu Herstellung, Prozessvalidierung, Analyse, Primärpackmitteln und Stabilität des fertigen Produkts (P-Teil)
– Anhänge, in denen gegebenenfalls besondere Prozessanlagen, Ausrüstungen oder neuartige Hilfsstoffe beschrieben werden oder die Sicherheit von Zusatzstoffen beurteilt wird.

Foto: Arpad Nagy-Bagoly – Fotolia.com

Das Zulassungsdossier eines Arzneimittels füllt mehrere Aktenordner. (Foto: Arpad Nagy-Bagoly – Fotolia.com)

GRUNDLAGE DES DOSSIERS

Rechtliche Grundlage für das Verfassen eines Dossiers bildet innerhalb Deutschlands das Arzneimittelgesetz (AMG). In diesem wiederum ist die Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung (AMWHV)
verankert, die die Herstellung und die Kontrolle des Arzneimittels im Detail beschreibt. Der vierte Abschnitt des AMG regelt die pharmazeutische Zulassung auf dem deutschen Arzneimittelmarkt. Auf europäischer Ebene ist das AMG in der Richtlinie 2001/83/EG verankert. Die europäische Zulassung wird von der EMA (European Medicine Agency, Europäische Arzneimittelbehörde) abgewickelt. Seit 1990 wurden im Rahmen der International Conference on Harmonisation (ICH) in Europa, Nordamerika und Japan wesentliche Arzneimittelprüfleitlinien und Zulassungsanforderungen zum Nachweis der Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit sowie Dokumentenformate für die Zulassungsunterlagen vereinheitlicht.

ZULASSUNGSMÖGLICHKEITEN: DIE QUAL DER WAHL

Nachdem das Dossier verfasst und zusammengestellt ist, hat ein pharmazeutisches Unternehmen mehrere Zulassungsmöglichkeiten. In Europa unterscheidet man zwischen zentralem, dezentralem, nationalem Verfahren und dem MRP (Mutual Recognition Procedure). Beim zentralen Verfahren muss der Zulassungsantrag bei der EMA eingereicht werden. Dieses Verfahren ist für eine Reihe von Arzneimitteln zwingend vorgeschrieben. Dazu gehören Arzneimittel für neuartige Therapien und monoklonale Antikörper sowie Humanarzneimittel mit neuen Wirkstoffen zur Behandlung von Aids, Diabetes mellitus, Krebs, neurodegenerativen Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen und anderen Immunschwächen und Viruserkrankungen. Auch Arzneimittel zur Behandlung von seltenen Krankheiten, sog. orphan drugs, sowie Tierarzneimittel zur Leistungssteigerung fallen unter dieses Verfahren. Bei dem Verfahren der gegenseitigen Anerkennung (MRP) und dem Dezentralisierten Verfahren (DCP) prüft die Behörde eines Mitgliedstaates (Referenzmitgliedsstaat) den Zulassungsantrag eines Herstellers und erstellt einen Beurteilungsbericht. In einem koordinierten Prozess erkennen dann die Behörden der anderen betroffenen Mitgliedstaaten diese Beurteilung an. Der Antragsteller kann dabei auswählen, für welche Mitgliedstaaten der Europäischen Union (EU) und des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR) er die Zulassung beantragen will. Im 2005 eingeführten Dezentralisierten Verfahren hingegen darf noch keine nationale Zulassung in der EU vorliegen: Hier werden identische Anträge gleichzeitig in allen Staaten eingereicht und ein Staat als Referenzmitgliedstaat ausgewählt. Daneben gibt es auch Nationale Zulassungen, bei denen die Zulassung in einem einzelnen Land erworben wird.

ANDERES LAND, ANDERE ANFORDERUNGEN

Neben der Lizenzierung in europäischen Ländern fokussieren sich global agierende Pharmaunternehmer auf einen weltweiten Vertrieb ihrer Arzneimittel. Jedes Land außerhalb der EU hat dabei eigene, spezifische Zulassungsinhalte. Einige pharmazeutische Hersteller klassifizieren ihre Dossiers in US, b (= basic) und EU. Ein US-Dossier hat die höchste Informationsdichte, dicht gefolgt vom Umfang eines b- oder EU-Dossiers. Die Herstellung sowie die Qualitätskontrolle werden hier sehr ausführlich beschrieben. Es gibt jedoch Länder, bei denen man befürchtet, ein Zuviel an Information könnte zu Patentklau und Nachahmung führen. Diese Länder erhalten dann meist ein stark ausgedünntes Dossier mit wenig Details. Jedoch wachsen die Ansprüche der Länder stetig, sodass diese Länder durchaus auch das ausführlichere b-Dossier fordern können, wie in China und einigen südamerikanischen Ländern geschehen. Generell liegt die Kunst beim Verfassen darin, so viel wie nötig und so wenig wie möglich an Informationen in das Dossier zu bringen, weil ein Dossier mit hoher Detailtiefe ein kompliziertes Änderungsmanagement (Change Control Management) in sich birgt. Um den regulatorischen Anforderungen gerecht zu werden, haben viele pharmazeutische Unternehmen die reine Zulassungsabteilung – also die administrative Verwaltung und Weitergabe des Dossiers in das entsprechende Land durch den Regulatory Affairs Manager – von der eher praktischen beziehungsweise technischen Seite der Zulassung getrennt. Der sogenannte Regulatory Compliance Manager schreibt das Arzneimitteldossier und sorgt für die Übereinstimmung (Compliance) von Herstellung und Qualitätskontrolle mit dem Arzneimitteldossier. Zudem stellt er sicher, dass die Inhalte des Dossiers mit den rechtlichen, sich häufig ändernden Vorgaben übereinstimmen (Guideline Management Process). Der Apotheker dient somit als Sprachrohr zwischen der praktischen GMP(Good Manufacturing Practice)-Welt und der regulatorischen Welt.

Foto: michaeljung – Fotolia.com

Der Apotheker in der Zulassung ist eine wichtige Schnittstelle zwischen firmeninternen Prozessen und Behörden. (Foto: michaeljung – Fotolia.com)

NACH DER ZULASSUNG GEHT’S WEITER

Ist die Zulassung einmal erteilt, muss das Arzneimitteldossier länderspezifisch gepflegt werden. In regelmäßigen Abständen müssen zum Beispiel Nachzulassungen (Renewals) eingereicht werden. Einen großen Anteil nimmt das sogenannte Change Control Management ein. Jegliche Änderung in der Herstellung (z.B. der Austausch des Ansatzkessels), der Qualitätskontrolle (z.B. Änderung eines Prüfverfahrens), aber auch der Wechsel zu einem neuen Rohstoffhersteller muss auf regulatorische Relevanz geprüft werden. Ist eine entsprechende Parallele zum Arzneimitteldossier vorhanden, muss die Änderung klassifiziert werden. Innerhalb der EU regelt die Variation Guideline (1234/2008) die Klassifizierung der unterschiedlichen Änderungen. Man unterscheidet vier verschiedene Kategorien:

– Änderungen des Typs IA müssen der Behörde nur angezeigt werden und sind nicht zustimmungspflichtig („Tell-and-Do“). Sie dienen der schnellen Umsetzung von kleineren Änderungen (z.B. der Änderung einer Gebäudebezeichnung).
– Änderungen des Typs IB sind alle geringfügigen Änderungen, bei denen mindestens ein Kriterium nicht für eine IA-Klassifizierung ausreicht – die Änderungen aber noch nicht zum Typ II gehören. Sie werden von den Behörden geprüft und sind damit zustimmungspflichtig („Tell-Wait-and-Do“).
– Änderungen des Typs II sind größere Änderungen (z.B. neue Indikationen, Aufweitung von Spezifikationen) und erfordern die Zustimmung der Behörden („By Default“).
– Zulassungserweiterungen sind beispielsweise Änderungen an der Formulierung oder das Hinzufügen weiterer Dosisstärken, die zwar zustimmungspflichtig sind, jedoch nicht den Kriterien einer Neuzulassung entsprechen müssen (Extensions).

Bei rein nationalen Zulassungen gilt die Klassifizierung des Arzneimittelrechts des jeweiligen Landes.

LUST AUF ZULASSUNG?

Wer in der Arzneimittelzulassung arbeiten möchte, sollte primär Spaß an Schnittstellenarbeit haben. Der Apotheker dient als Sprachrohr zwischen den firmeninternen Prozessen (Herstellung und Qualitätskontrolle) und der Außenwelt (Behörden, Länderniederlassungen). Der Hauptteil der Arbeit findet am Schreibtisch statt, der praktische Bezug ist jedoch bei allen Tätigkeiten vorhanden. Unabdingbar ist zudem Interesse am Umgang mit Regularien, Normen und Gesetzestexten sowie deren Interpretation und Anwendung. Da sowohl das Arzneimitteldossier sowie die gesamte Kommunikation nach außen auf Englisch stattfinden, sollte ein solides Sprachvermögen vorhanden sein. Da die pharmazeutische Zulassung zunehmend komplexer und arbeitsaufwendiger wird, findet man in diesem Bereich krisensichere Arbeitsplätze.

Von Dr. Andrea Kersebohm,
Pharma Technical Regulatory bei Roche Diagnostics