Chronopharmakologie
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16. September 2013 Drucken Empfehlen
Allgemein
Die Uhr tickt – auch für Arzneimittel

Chronopharmakologie

Die Physiologie unseres Körpers wird wesentlich vom Tagesablauf bestimmt und ist im Grunde für Studenten, Professoren und alle anderen gleich. Wir sind einem 24-Stunden-Rhythmus ausgesetzt, der durch die Erdrotation und den dadurch bedingten Wechsel von Hell und Dunkel entsteht. Tag und Nacht bestimmen unsere Aktivitäts- und Ruhephasen, die zugegebenermaßen dann doch zwischen Student und Professor variieren können. Durch eine feine Regulation auf molekularer, hormoneller und Neurotransmitter-Ebene bringt unser Organismus diese unterschiedlichen Aktivitätsstadien in Einklang, um in jeder Situation richtig reagieren zu können. Da nicht alle Körperfunktionen zur selben Zeit gleich stark aktiv sein müssen (und können), hat jede Funktion ihren individuellen Höchst- und eben auch Tiefststand.

Bereits am Morgen schüttet der Körper die ersten Hormone aus und leitet dadurch zahlreiche Prozesse ein. Schon kurz vor dem Aufwachen sind der Cortison- und der Adrenalinspiegel im Blut stark erhöht. Dadurch wird die körperliche Aktivität weiter gesteigert und im Laufe des Tages der Zucker-, Fett- und Eiweißstoffwechsel aufrecht erhalten. Im weiteren Tagesverlauf nehmen auch die Magen- und Darmaktivität zu, Herzschlag und Blutdruck steigen und erreichen am Nachmittag (nach einem kurzen Mittagstief) ihr Tageshoch. Darauf folgend steigen zum Abend die Cholesterin- und Triglyceridwerte. Am Ende des Tages sinken der Blutdruck, der Puls und die Körpertemperatur. Auch die Atemfrequenz wird gesenkt, da der Körper nun zur Ruhe kommt. Andere Körperfunktionen hingegen werden aktiv: Vor Mitternacht nimmt die Magensäureproduktion zu, Haare und Haut erneuern sich. Die durch Melatonin induzierte Tiefschlafphase stimuliert die Ausschüttung des Wachstumshormons Somatotropin. Und am nächsten Morgen beginnt dieser Ablauf von vorn.

Circadiane Rhythmen
Circadian (lateinisch: „circa“: ungefähr; „dies”:Tag) bedeutet „ungefähr einen Tag dauernd“. Circadiane Rhythmen sind genetisch durch die innere Uhr festgelegt und durch Umweltfaktoren beeinflussbar.


Die innere Uhr

Abb.1 Lokalisation der inneren Uhr im zentralen Nervensystem. (nach Lemmer B., Chronopharmakologie, DAV Stuttgart 2012)

Abb.1 Lokalisation der inneren Uhr im zentralen Nervensystem. (nach Lemmer B., Chronopharmakologie, DAV Stuttgart 2012)

Neben dem äußeren Einfluss von Hell und Dunkel besitzen wir auch körpereigene Regulatoren. Sogenannte „Uhren-Gene“ steuern unseren Tagesablauf nahezu unabhängig von Licht und Dunkelheit. Dieser innere Grundrhythmus ist genetisch festgelegt und lässt sich kaum verstellen. Das Tageslicht stellt hierbei nur einen von außen kommenden Taktgeber dar. Die „Uhren-Gene“ sind Teil des Hypothalamus, genauer des suprachiasmatischen Nucleus (SCN). Dieser besteht aus etwa 10.000 Neuronen welche mit der Netzhaut des Auges verbunden sind. Die Netzhaut erfasst die Veränderungen der Lichtverhältnisse und leitet sie über retinale Ganglienzellen an den SCN weiter. Die Zellen des SCN schütten daraufhin Botenstoffe an die Zirbeldrüse, die dann im circadianen Rhythmus Hormone produziert, wodurch wesentliche Abläufe des Körpers gesteuert werden (Abb.1). Dies führt zu einer Synchronisation der inneren Uhren aller Gewebe des Körpers mit dem äußeren Taktgeber, der “Sonnen-Uhr”, einer Art Eichinstrument. Eine Desynchronisation der inneren Uhr, wie sie möglicherweise durch Schichtarbeit oder Schlafmangel entsteht, kann einen ausgeprägten Einfluss auf unsere Körperfunktionen haben. Nicht selten kommt es zu Schlaf- und Stoffwechselstörungen, Magengeschwüren, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und sogar zu einem erhöhten Krebsrisiko.


Alles zu seiner Zeit

Mittlerweile sind die beschriebenen physiologischen Prozesse näher untersucht und der Einfluss von Medikamenten auf diese Abläufe besser erforscht. Dies gilt umgekehrt auch für die Effekte der körpereigenen Regelkreise auf die Wirkung von Arzneimitteln. Um die beste Wirkung und möglichst wenige Neben- bzw. Wechselwirkungen zu erzielen, haben immer mehr Präparate einen individuellen tageszeitabhängigen Dosierungshinweis.

Chronopharmakologie
Wissenschaftszweig zur Erfassung rhythmischer Phänomene bei der Arzneimittelwirkung. Dabei werden nicht nur pharmakologische, im Sinne von pharmakokinetischen und -dynamischen Prozessen, sondern auch therapeutische und toxikologische Effekte untersucht.


Antiasthmatika

Abb.2 Beziehungen zwischen dem zeitliche Auftreten von allergischen Asthma-Anfällen und circadianem Maximum bzw. Minimum physiologischer Funktionen und Substanzen. (nach Lemmer B., Chronopharmakologie, DAV Stuttgart 2012)

Abb.2 Beziehungen zwischen dem zeitliche Auftreten von allergischen Asthma-Anfällen und circadianem Maximum bzw. Minimum physiologischer Funktionen und Substanzen. (nach Lemmer B., Chronopharmakologie, DAV Stuttgart 2012)

Auch die Physiologie der Atmungsorgane unterliegt einem tagesrhythmischen Profil: Die Bronchien stehen nachmittags meist weit, nachts oft besonders eng. Bei Asthmatikern ist dieser Umstand noch stärker ausgeprägt. Sie klagen daher vor allem nachts über Atemnot. Hinzu kommt, dass die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen sowie bronchienverengenden Substanzen (u.a. Histamin, Acetylcholin), nachts höher ist als am Tag! Zusätzlich fällt der Cortisonspiegel in der ersten Nachthälfte ab, wodurch der körpereigene Schutz vor Asthmaanfällen vermindert ist (Abb.2). Für Patienten mit erhöhtem nächtlichem Asthmarisiko haben sich daher unter anderem lang wirkende β2-Sympathomimetika bewährt. Dabei empfiehlt sich die abendliche Gabe eines ausreichend hoch dosierten Retard-Präparates. Diese Empfehlung gilt auch für inhalative Cortisonpräparate. Hier steht die lokale Wirkung im Vordergrund, so dass systemische Nebenwirkungen aufgrund der Applikationsart gering sind. Daher ist eine morgendliche und/oder abendliche Einnahme möglich. Der Einnahmezeitpunkt und die Dosierung richten sich in erster Linie nach dem individuellen Bedarf des Patienten.
Orale Glucocorticoide die nicht zur Asthmatherapie eingesetzt werden, sollten hingegen immer zwischen zwei und acht Uhr morgens eingenommen werden, da in diesem Zeitabschnitt die natürliche Cortisonkonzentration am höchsten ist und dadurch die körpereigene Produktion kaum bis gar nicht beeinflusst wird. Die Medikamentendosis kann dadurch niedrig gehalten werden und so bleiben auch die Nebenwirkungen gering.


Protonenpumpenhemmer

Für die Protonenpumpeninhibitoren, kurz PPIs,ist eine morgendliche Gabe aus chronopharmakologischer Sicht vorzuziehen. Untersuchungen haben gezeigt, dass die Einnahme von PPIs (bspw. Omeprazol) am Morgen in kürzerer Zeit zu einer höheren maximalen Konzentration im Blut führt. Man vermutet, dass bei einer abendlichen Einnahme die Zersetzung des Wirkstoffs höher ist. Grund hierfür scheint – trotz magensaftresistentem Überzug der Tabletten – die abends physiologisch erhöhte Magensäureproduktion zu sein. Zur Prävention morgendlicher Magen-Darm-Beschwerden kann aber auch eine abendliche Einnahme empfohlen werden. Für beide Applikationszeitpunkte gilt: Das Medikament eine Stunde vor der Mahlzeit einnehmen!


H2-Antagonisten

Im Gegensatz zu den PPIs empfiehlt man für H2-Blocker eine abendliche Einnahme. Sie sind bei der Behandlung von Magengeschwüren heute nur noch Mittel der zweiten Wahl, da verstärkt Hinweise auf Toleranzentwicklung aufgetreten sind. Da die Magensäuresekretion einer circadianen Rhythmik unterliegt (starke Säureproduktion in der Nacht), ist in der Regel eine einzelne abendliche Dosis ausreichend. Ob diese Dosis zum Abendessen oder später gegeben werden sollte, ist umstritten. Sicher ist, dass auf eine mehrmalige, über den Tag verteilte Gabe zu Gunsten der einmaligen abendlichen Applikation verzichtet werden sollte. Dies trägt unter anderem zu einer besseren Compliance (Therapietreue) der Patienten bei.


H1-Antagonisten

H1-Antagonisten werden zur Allergiebehandlung und Prophylaxe der allergischen Rhinitis angewendet und sollten am Abend eingenommen werden. So können charakteristischerweise morgens auftretende allergische Reaktionen reduziert werden und der Patient startet beschwerdefrei in den Tag. Ein weiterer Vorteil ist, dass die sedierende Nebenwirkung den Patienten abends weniger beeinflusst. Bei allergischen Hautreaktionen gibt es Hinweise, dass eine optimale Wirkung erzielt wird, wenn eine geringe Dosis am Abend und eine weitere, höhere Dosis am Morgen eingenommen wird.


Analgetika

Der Mensch empfindet den gleichen Schmerzreiz in der Nacht wesentlich stärker als am Tag. Das Schmerzempfinden ist etwa um 15 Uhr am geringsten, da man um diese Zeit in der Regel stark aktiv und damit abgelenkt ist. Somit lässt sich auch nachvollziehen, warum z.B. Zahnschmerzen vor allem in den späten Abend- bzw. frühen Morgenstunden auftreten – ausgerechnet dann, wenn die Arztpraxen geschlossen sind.

(Foto: Vera Kuttelvaserova - Fotolia)

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Die Anwendungsgebiete von Analgetika sind vielseitig und mindestens ebenso unterschiedlich wie die Schmerzursache. Dabei ist der Einnahmezeitpunkt nicht nur abhängig von der Substanz, sondern auch davon, wann der Schmerz auftritt.
Rheumakranke beispielsweise klagen besonders häufig über morgendliche Gelenksteifigkeit. Sie sollten daher die Medikamente möglichst am Abend einnehmen, damit diese ihre Wirkung zum richtigen Zeitpunkt entfalten. Arthrosepatienten hingegen leiden oft erst nach Belastungen unter Gelenkschmerzen, also eher nachmittags oder abends. Bei ihnen empfiehlt sich die Medikamenteneinnahme mehrere Stunden vor dem üblichen Schmerzbeginn. Berücksichtigt man diese Einnahmehinweise, kann die Arzneimitteldosis häufig verringert und die Dauer der schmerzfreien Intervalle verlängert werden. Außerdem lässt sich auf diese Weise die Verträglichkeit der Arzneimittel meist verbessern. Patienten, die bei Schmerzen zu einem Analgetikum aus der Klasse der Nicht-Steroidalen-Antirheumatika (NSAR) greifen und den Einnahmezeitpunkt möglichst so wählen möchten, dass es zu weniger unerwünschten Nebenwirkungen kommt; sei eine abendliche Einnahme empfohlen. Die NSAR greifen in die Prostaglandinsynthese ein und haben so einen antientzündlichen und schmerzstillenden Effekt. Leider reduzieren sie hierdurch aber auch die Magenschleimproduktion und erhöhen die Säureproduktion, wodurch die Tablette vielen Patienten „auf den Magen schlägt“. Da die Magenschleimhäute nachts weniger empfindlich sind, verringern sich die Beschwerden bei einer abendlichen Einnahme. Auch empfiehlt es sich, mit der Einnahme bis nach dem Essen zu warten, da die aufgenommene Nahrung die Schleimhaut vor den sauren Wirkstoffen schützt.


Blutverdünner

Für den Einsatz von Thrombozytenaggregationshemmern (TAH), wie etwa Acetylsalicylsäure (ASS), zur Herzinfarkt-Prophylaxe gilt eine eigene Chronopharmakologie. Es gibt Hinweise, dass die Blutplättchen morgens vermehrt zur Aggregation neigen. Ursache scheint die geringere Aktivität der gerinnungshemmenden Faktoren zu sein, wodurch thrombotische Reaktionen verstärkt morgens ausgelöst werden. Demzufolge ist die Einnahme von ASS morgens zu empfehlen.


Blutdrucksenker

(Foto: sborisov - Fotolia)

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Bei der Regulation des Blutdrucksystems spielt das sympathische Nervensystem die Hauptrolle. Dabei weist der Sympathikus tagesrhythmische Veränderungen auf. Die höchsten Werte erreichen Blutdruck und Herzfrequenz während des Tages; von Bedeutung ist vor allem der schnelle Anstieg nach dem Aufstehen. Dabei verengen sich periphere, wie auch koronare Blutgefäße. Ein gesundes Herz kann diese Veränderungen problemlos verkraften, anders sieht es bei einem geschwächten Organ aus. Blutdrucksenkende Medikamente, wie z. B. Betablocker oder ACE-Hemmer, sollten daher bevorzugt morgens eingenommen werden. Blutdrucksenkende Medikamente mit verzögerter Wirkstofffreisetzung können auch schon am Abend eingenommen werden, die Wirkung setzt so rechtzeitig vor dem morgendlichen Blutdruckanstieg ein. Da die Blutdruckwerte aber auch stark vom Tagesverlauf und äußeren Faktoren wie Stress und körperlicher Aktivität abhängen, sollte ein  24-Stunden-EKG durchgeführt werden. Meist ist das Tagesprofil der Bluthochdruckpatienten im Vergleich zu Gesunden ähnlich, jedoch zu höheren Blutdruckwerten verschoben. Liegen individuelle Spitzen vor, können die Patienten zu diesen Zeitpunkten entsprechende Medikamente einnehmen. Bei einigen Formen des Bluthochdrucks wird der natürliche Rhythmus aufgehoben. Dann kommt es nachts nicht zu einem Abfall des Blutdrucks, er steigt teilweise sogar an. Hiervon sind häufig Diabetiker und Nierenkranke sind häufig betroffen. In zahlreichen Untersuchungen hat sich gezeigt, dass sich der nächtliche Bluthochdruck normalisiert, wenn die Patienten ihre Medikamente abends einnehmen, wie die hierfür häufig verordneten Calcium-Kanalblocker (bspw. Amlodipin).


Statine

Statine sind Hemmstoffe der HMG- CoA-Reduktase, einem Enzym der Cholesterol-Synthese. Diese erreicht um Mitternacht ihren Höhepunkt, sodass Medikamente wie Simvastatin bei abendlicher Einnahme am besten wirken! So wird der Cholesterinspiegel am effektivsten gesenkt und arteriosklerotische Veränderungen vermindert.


Benzodiazepine

(Foto: Granata68 - Fotolia)

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Auch für die Gruppe der Benzodiazepine gibt es chronopharmakologische Untersuchungen. In einer Studie konnte man bei Ratten nach Einnahme von 5 mg Diazepam am Morgen signifikant höhere Plasmakonzentrationen beobachten als bei Einnahme der gleichen Dosis am Abend. Als Ursache für die unterschiedlichen Serumkonzentrationen vermutet man zum einen eine tageszeitspezifische Metabolisierungsrate, die während der Ruhephase geringer ist. Zum anderen spielen wohl auch tageszeitliche Unterschiede bei der Resorption eine Rolle. Zudem scheint die Empfindlichkeit und Ansprechbarkeit des zentralen Nervensystems in der Nacht höher zu sein. Man muss daher, je nach Einnahmezeitpunkt, mit einer unterschiedlich starken Wirksamkeit rechnen.


Alle können profitieren

Unter Berücksichtigung der Chronopharmakologie können dem Patienten wertvolle Hinweise auf die richtige Arzneimitteleinnahme gegeben werden, die zu einer besseren Verträglichkeit und Wirksamkeit des Arzneimittels beitragen. Daher fließen immer häufiger chronopharmakologische Untersuchungsergebnisse in die Dosisempfehlung ein und tauchen in der Packungsbeilage auf. Immer seltener gilt also die allzu gängige Einnahmeempfehlung „dreimal täglich“, denn unser Körper „tickt“ eben auf ganz besondere Art und Weise.

 

Von Annika van der Linde
PhiP, Apotheke des Universitätskrankenhaus Hamburg-Eppendorf